Анализ механизма действия препарата "Полулотос белый Hedyotis diffusa" при лечении псориаза на основе технологии сетевой фармакологии и молекулярного докинга
Псориаз, широко известный как "псориаз" или "сухой псориаз", клинически характеризуется красными папулами или пятнами, покрытыми серебристо-белыми чешуйками или тонкими пленками, и точечным видом. Его гистологические особенности включают чрезмерную пролиферацию и аномальную дифференцировку эпидермальных кератиноцитов. Псориаз является деструктивным заболеванием, и данные показывают, что распространенность псориаза в Китае составляет около 0,47%. Механизм этого заболевания пока не ясен, в основном он связан с дендритными клетками, Т-лимфоцитами и кератиноцитами. Лечение псориаза варьируется от местной фототерапии до комбинированной терапии системными препаратами, что создает широкий спектр традиционных медицинских методов лечения. Однако большинство из них имеют ограниченную эффективность и множество побочных эффектов, включая атрофию кожи, органную токсичность, канцерогенность и иммуносупрессию, что затрудняет их лечение. Традиционная китайская медицина обладает уникальными преимуществами в лечении псориаза, которая может значительно снизить частоту рецидивов и оказать явное терапевтическое воздействие.
Yinxie Ping Wan - это собственный препарат кафедры дерматологии Первого аффилированного госпиталя Хунаньского университета традиционной китайской медицины. Многие клинические случаи подтвердили его определенный терапевтический эффект при псориазе, среди которых "Половина лотоса белого Hedyotis diffusa" является его основной лекарственной парой. Половина лотоса имеет горький вкус, резкий характер и холод, обладает эффектами очищения от жара и детоксикации, устранения застоя крови и остановки кровотечения, а также диуреза; белый хедиотис диффуза имеет сладкий вкус, слегка горький характер и холод. Он способен очищать от жара, выводить токсины, разгонять застой крови и устранять карбункулы. Сочетание этих двух средств требует взаимного использования. Чтобы изучить механизм воздействия на псориаз, исследования механизмов традиционной китайской медицины в основном следуют модели "одно лекарство, одна цель, одна болезнь", которая не может отразить особенности вмешательства китайской медицины с многочисленными компонентами, целями и путями. Сетевая фармакология - это сочетание нескольких фармакокинетических параметров для прогнозирования активных соединений, поиска различных лекарственных мишеней и макроскопического сетевого анализа для прогнозирования мишеней компонентов лекарств и сигнальных путей действия, что соответствует модели вмешательства традиционной китайской медицины в заболевания. В данном исследовании сетевая фармакология используется для прогнозирования и анализа потенциального механизма действия препарата "Полулотос белый Hedyotis diffusa" при лечении псориаза, что дает основу для будущих экспериментальных исследований и идей диагностики и лечения псориаза.

Патогенез псориаза в традиционной китайской медицине объясняется недостаточностью кровообращения, внутренним накоплением тепла крови, трансформацией сухости и порождением ветра, а также потерей питания кожи. В "Полной книге по хирургическому лечению" говорится следующее: "Белый кинжал, сухая и зудящая кожа, толстая кожа между десятью пальцами и отсутствие зуда". Основные принципы лечения: охлаждение крови и стимулирование кровообращения, питание крови и увлажнение сухости, очищение от жара и детоксикация. Псориаз - это воспалительное заболевание кожи, вызванное дисрегуляцией множества сигнальных путей, основной причиной возникновения которого является хроническое воспаление, опосредованное Т-клетками и клетками эпидермиса. Современные исследования показали, что растительные полисахариды, содержащиеся в половинках лотоса, обладают биологической активностью в регулировании иммунной функции. Они могут увеличивать пролиферацию клеток, фагоцитоз, регулировать выработку оксида азота и секрецию цитокинов в дозозависимой манере. Водный экстракт Hedyotis diffusa может влиять на пролиферацию Т- и В-клеток, влияя на иммунный ответ. Некоторые исследования также показали, что он может усиливать фагоцитарную активность макрофагов и повышать активность NK-клеток для стимулирования иммунного ответа у нормальных мышей. Однако изучение отечественной и зарубежной литературы последних лет показало, что в настоящее время отсутствуют исследования, посвященные конкретным механизмам действия химических компонентов, мишеням, сигнальным путям и биологическим путям лекарственного средства "Полулотос белый Hedyotis diffusa" при псориазе. Поэтому целью данного исследования является выяснение механизма, специфических мишеней и путей действия препарата "Half Lotus White Hedyotis diffusa" при псориазе на основе сетевой фармакологии.
По результатам данного исследования можно сделать вывод, что основными активными ингредиентами, играющими ключевую роль в лечении псориаза в препарате "Half Lotus White Hedyotis diffusa", являются кверцетин, лютеолин, каэмпферол, Robinia pseudoacacia, β - ситостерол, циклотриол и др. Среди них кверцетин - эффективный активный ингредиент, общий для полулотоса и белого хедиотиса диффузного, с самым высоким значением степени в топологии сети "цель пересечения активных ингредиентов". Это диетический флавоноид, которым богаты многие природные растения. Исследования показали, что тирозинкиназы семейства Src высоко экспрессируются в патогенезе псориаза, а кверцетин может значительно подавлять их регуляцию в течение болезни. Он также может подавлять экспрессию NF - κ B, IKK α, NIK в мышиных моделях псориаза. Способствует экспрессии TRAF3 и снижает уровень TNF - α в сыворотке крови. Уровень IL-6 и IL-17 повышает активность глутатиона, каталазы и супероксиддисмутазы, что препятствует прогрессированию псориаза. Экстракт османтуса обладает антиоксидантной и противовоспалительной активностью в отношении кератиноцитов, фибробластов и различных иммунных клеток. Он также играет важную роль в замедлении старения кожи и лечении воспалительных заболеваний кожи, особенно в облегчении псориатических поражений, вызванных имиквимодом у мышей BALB/c. Его механизм не только связан с ингибированием медиаторов воспаления IL-17A, IL-6, TNF - α, IL-23, а также сигнального пути NF - κ B, но и регулирует иммунные реакции. В отношении иммунных клеток мышей с псориазом вербаскозид снижает соотношение Th1/Th2 и Th17/Treg, подавляет увеличение количества Th1 и Th17 в периферической крови, подавляет экспрессию белка HSP90 и секрецию экзосом, а также регулирует соотношение иммунных клеток для облегчения поражения и симптомов псориаза. Действие сальвианоловой кислоты при псориатических поражениях в основном направлено на регуляцию иммунных клеток. Она может значительно снизить инфильтрацию CD3+T-клеток и экспрессию основных провоспалительных цитокинов (включая IL-6, IL-17A и TNF) в очагах псориаза. Кроме того, сальвианоловая кислота снижает процентное содержание IL17A+/CD4+T-клеток в селезенке и лимфатических узлах мышей, больных псориазом. Ключевые активные ингредиенты "Полулотоса белого Hedyotis diffusa", предсказанные с помощью сетевой фармакологии, оказывают воздействие на псориаз через множество путей, таких как регулирование иммунитета и ингибирование медиаторов воспаления. Соответствующая литература была изучена и подтверждена фундаментальными исследованиями, что указывает на высокую точность прогноза.
Были отобраны десять основных белков-мишеней, включая AKT1, JUN, MAPK1, RELA, HSP90AA1, IL6, ESR1, MAPK8, EGFR и MAPK14, которые могут играть важную роль в лечении псориаза с помощью препарата "Полулотос белый Hedyotis diffusa". AKT1 является ключевой структурой PI3K-пути. AKT1 высоко активирован в эпидермальном слое псориатических поражений, и его фосфорилирование активирует ряд белковых комплексов с различными функциями, включая mTOR. Повышение активности киназы mTOR было подтверждено в очагах поражения у больных псориазом. Митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) - это серин-треониновая протеинкиназа, играющая важную роль во многих воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, среди которых c-Jun N-концевая киназа является важным субпутем. Активация c-Jun может стимулировать выработку воспалительного фактора IL-6, тем самым усугубляя воспалительную реакцию в очагах псориаза. Фактор транскрипции RELA играет центральную роль в процессе стрессового ответа на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов. Фосфорилирование RELA способствует экспрессии p65 и усиливает активацию NF κ B, тем самым усиливая чрезмерную пролиферацию лимфоцитов, эндотелиальных клеток, дендритных клеток и кератиноцитов. По результатам молекулярного моделирования докинга, половина из отобранных активных целевых белков показала отличную активность, состыковавшись с ключевыми активными ингредиентами "Половинки лотоса белого Hedyotis diffusa", что указывает на то, что обратная валидация подтверждает результаты прогнозирования. Данное исследование имеет определенную справочную ценность, среди которых рецепторный белок HSP90AA1 продемонстрировал наилучшую среднюю активность стыковки. HSP90AA1 является важным членом семейства шоковых белков, тесно связанных с апоптозом, делением и ангиогенезом клеток. Однако в настоящее время отсутствует достаточная литературная поддержка фундаментальных исследований, связанных с патогенезом псориаза. Исследования показали, что белки теплового шока могут влиять на врожденные и адаптивные иммунные реакции, а антитела к ним оказывают прямое стимулирующее действие на регуляторные Т-клетки и антипролиферативный эффект на кератиноциты, что делает их потенциальной терапевтической мишенью при аутоиммунных заболеваниях кожи, таких как псориаз.
В ходе анализа обогащения путей KEGG, проведенного в рамках данного исследования, генные функции общих мишеней препарата "Полулотос белый Hedyotis diffusa" для вмешательства в псориаз были в основном обогащены сигнальными путями, связанными с путем индуцибельного фактора гипоксии, PI3K Akt, путь фактора некроза опухоли (TNF), IL-17, дифференцировка клеток Th17, сигнальный путь, связанный с VEGF, дифференцировка клеток Th1 и Th2, а также сигнальные пути, тесно связанные с ангиогенезом, воспалительным ответом и иммунной медиацией. Повышение уровня индуцибельного фактора гипоксии (HIF-1 α) вовлечено в патогенез псориаза, а увеличение количества эпителиальных кератиноцитов может способствовать ангиогенезу и воспалению кожи. Путь PI3K/Akt представляет собой важный внутриклеточный сигнальный путь, в том числе в коже, и играет решающую роль в развитии псориаза. Путь PI3K/Akt также играет ключевую роль в индуцировании экспрессии HIF-1 α в кератиноцитах. С точки зрения прогностических путей, связанных с иммунной регуляцией, псориаз - это хроническое заболевание кожи, связанное с воспалением, опосредованным Th17-клетками и IL-17A. Активация Th1 и Th17 способствует пролиферации, миграции и инвазии кератиноцитов, ускоряя прогрессирование заболевания. Большинство биологических препаратов на основе моноклональных антител нацелены на него, блокируя таким образом нижележащие медиаторы воспаления, такие как IL-17 и TNF - α, и задерживая начало заболевания. Фактор роста эндотелия сосудов играет важнейшую роль в патогенезе различных воспалительных иммуноопосредованных заболеваний. В последние годы некоторые ученые предложили антиангиогенную терапию и обнаружили, что определенные методы лечения псориаза могут снизить уровень циркулирующего VEGF-A в папиллярной дерме очагов поражения и нормализовать соответствующую сосудистую патологию. VEGF-A и сигнализация через его рецепторы могут быть потенциальными путями вмешательства в псориаз. Псориаз - это хроническое воспалительное заболевание кожи с неясной этиологией. Общепризнанными механизмами патогенеза являются чрезмерная пролиферация эпидермиса и ангиогенез, которые пересекаются с предсказанными в данном исследовании сигнальными путями.
Таким образом, данное исследование основано на методах сетевой фармакологии и молекулярного моделирования докинга с использованием в качестве объекта исследования пары препаратов "Полулотос белый Hedyotis diffusa". Активные ингредиенты и мишени были отобраны на основе пероральной биодоступности, а биологические пути и пути их воздействия на псориаз были всесторонне проанализированы. Для проверки использовался обратный молекулярный докинг, и было обнаружено, что вмешательство активных ингредиентов в псориаз включает в себя множество путей и тропинок. Большинство результатов были подтверждены соответствующими научными исследованиями, а некоторые цели в настоящее время не имеют достаточных доказательств и потенциально нуждаются в дальнейшей экспериментальной проверке. Однако существуют и ограничения. Данное исследование основано на скрининге активных ингредиентов в базах данных лекарственных препаратов, а точность прогнозов зависит от целостности базы данных. Во-вторых, результаты данного исследования являются лишь теоретическим исследованием механизма действия, и для проверки конкретного механизма действия лекарств необходимы дальнейшие эксперименты.