Гликозид хучжан ингибирует индуцированный фентанилом апоптоз гиппокампальных нейронов, активируя TrkA
Хотя общая анестезия считается безопасной и рутинной медицинской процедурой, которую ежедневно используют миллионы клиник по всему миру, исследования последних десятилетий показали, что в некоторых случаях общая анестезия может вызывать тяжелые и необратимые неврологические повреждения центральной нервной системы, особенно у маленьких и грудных пациентов. Среди нескольких широко используемых анестетиков было показано, что фентанил вызывает разрушение конуса роста нейронов, мутагенность нейронов и другие гистопатологические повреждения на животных моделях. Недавние исследования показали, что лекарственные или генетические вмешательства могут оказывать спасительное действие на нейротоксичность, вызванную фентанилом, например, дексаметазон может облегчить повреждение нервов, вызванное фентанилом, через сигнальные пути PI3K/Akt и ERK.

Нейротрофический фактор мозга (BDNF) - биологически активный белок, кодируемый геном BDNF и принадлежащий к семейству нейротрофических факторов. Он концентрируется в нервной системе и оказывает биологическое действие, связываясь со своим высокоаффинным первичным рецептором тирозинкиназой (Trk) и регулируя нижележащие пути передачи сигнала. BDNF играет важную роль в росте, созревании, дифференциации и выживании нейронов и синапсов в центральной нервной системе, поддерживает зрелые нейроны, подавляя апоптоз нейронов, улучшая патологическое состояние нейронов и оказывая долгосрочное усиливающее действие, тем самым способствуя пониманию и способности к запоминанию. Кроме того, BDNF/Trk может регулировать высвобождение дофамина, вызывать поведение, связанное с дофамином, улучшать или ухудшать познание и память, взаимодействуя с дофаминергической системой в лимбической доле среднего мозга. Функция. Эксперименты на животных показали, что нокаут гена тирозинкиназного рецептора у мышей значительно ухудшает долговременное потенцирование, способность к пониманию и запоминанию. Гликозид Polygonatum sibiricum - натуральный активный ингредиент, полученный из высушенных корневищ традиционного китайского препарата Polygonum cuspidatum. Недавние исследования показали, что гликозид Polygonatum sibiricum может предотвращать нейродегенеративные заболевания, в том числе болезнь Паркинсона или Альцгеймера, за счет усиления процесса сжигания свободных радикалов или индуцирования деградации бета-белков крахмала. Однако в настоящее время неясно, играет ли гликозид Polygonatum sibiricum нейрорегуляторную роль в токсичности центральной нервной системы, вызванной анестезией. Поэтому мы предварительно обработали нейроны гиппокампа гликозидом Polygonatum sibiricum, чтобы выявить его нейропротекторную функцию и потенциальный механизм после фентаниловой анестезии.

 

Устойчивое состояние анестезии, вызванное высокими концентрациями общих анестетиков (например, фентанила), может привести к ишемической гипоксии и отеку, вызвать высвобождение возбуждающих аминокислот, приток натрия и кальция, а также активацию семейства белков каспазы. Повышенная экспрессия каспазы активирует нижележащие эффекторы, что приводит к апоптозу нервных клеток, включая нейроны гиппокампа, и вызывает различные патологические изменения, такие как потеря нейронов и пролиферация глиальных клеток, что приводит к острому и устойчивому повреждению центральной нервной системы, особенно к повреждению нейронов в гиппокампе и других периферических системах. Несмотря на свою редкость, он может вызывать серьезные и необратимые повреждения развивающегося мозга у пациентов младшего и детского возраста. Поэтому изучение потенциальных механизмов токсичности центральной нервной системы, вызванной анестезией, и эффективных профилактических средств имеет важное клиническое значение. Наше исследование показало, что обработка фентанилом может значительно индуцировать апоптоз клеток нейронов, подавлять активацию фосфорилирования TrkA, способствовать экспрессии Caspase-9 и ухудшать обучение и когнитивные способности у мышей. В то же время предварительная обработка пуэрарином может обратить вспять индуцированный фентанилом апоптоз нейронов и ухудшение когнитивных способностей у мышей.

Polygonum cuspidatum - многолетнее кустарниковое травянистое растение семейства Polygonaceae. В качестве лекарственного средства используются высушенные корневища и корни. Polygonum cuspidatum в основном содержит антрахиноны, флавоноиды и фенольные соединения, которые обладают различными фармакологическими эффектами, включая противовоспалительный, противовирусный, антибактериальный, липидоснижающий, антитромботический, кардиопротекторный, антиоксидантный, противоопухолевый и нейропротекторный эффекты. Гликозид Polygonatum sibiricum - активный ингредиент, извлеченный из высушенного корневища. Исследования показали, что гликозид Polygonatum sibiricum обладает хорошим нейропротекторным действием. Он может снижать активность NF kB (ядерного фактора kB), повышая экспрессию GLI-1 (онкогенного белка 1, связанного с глиомой) и SOD1 (супероксиддисмутазы), улучшать барьер кровь-мозг и защищать мозг от повреждений, вызванных ишемией средней мозговой артерии, облегчать расстройства обучения и памяти, а также улучшать когнитивные нарушения; В животной модели повреждения спинного мозга in vivo пуэрарин может оказывать нейропротекторное действие, повышая уровень супероксиддисмутазы, снижая уровень малондиальдегида и ингибируя сигнальные пути, связанные с апоптозом. Недавние исследования показали, что обработка сфингозином после ишемии головного мозга может способствовать апоптозу нейронов гиппокампа, активируя каспазу-9/каспазу-3, что приводит к снижению способности к обучению и памяти и ухудшению способности к обучению и памяти. В то же время пуэрарин способен защищать нейроны коры головного мозга от ишемического повреждения через нейротрофический сигнальный путь и подавлять активацию каспазы-3 (цистеин-аспаргиновой протеазы-3) путем снижения уровня каспазы-9, тем самым выполняя нейропротекторные функции и улучшая способности к обучению и памяти у мышей. Результаты наших исследований показывают, что пуэрарин может значительно подавлять вызванное фентанилом повышение регуляции каспазы-9 при апоптозе клеток нейронов, оказывать нейропротекторное действие и улучшать способности к обучению и памяти у мышей.

Рецепторы тропомиозиновой рецепторной киназы (Trk) (включая TrkA, TrkB и TrkC) динамично экспрессируются во время развития нейронов гиппокампа. Они фосфорилируются при связывании с нейротрофическим фактором, запускают соответствующие сигнальные пути и взаимодействуют с сигнальными путями нейротрофинов, регулируя созревание, дифференцировку, выживание, синаптическое ремоделирование или повреждение нейронов гиппокампа. Исследования показали, что активация TrkA/B в сигнальном пути нейротрофинов может уменьшить нейротоксичность, вызванную анестезией. Наше исследование показало, что пуэрарин может значительно подавлять индуцированный фентанилом апоптоз нейронов и оказывать нейропротекторное действие за счет повышения уровня фосфорилированного TrkA.

Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что пуэрарин может снижать индуцированный фентанилом апоптоз нейронов гиппокампа, подавляя повышение уровня каспазы-9, способствуя активации фосфорилирования TrkA, оказывая нейропротекторное действие и улучшая способности к обучению и памяти у мышей.