Исследование механизма действия корня карамболы в профилактике и лечении диабетической нефропатии на основе сетевой фармакологии
Диабетическая нефропатия (ДН) является одним из основных осложнений сахарного диабета и основной причиной развития болезни почек в конечной стадии (БПН) в развитых странах и регионах. В настоящее время ощущается нехватка специфических терапевтических препаратов для лечения ДКН. В клинической практике прогрессирование диабетической болезни почек (ДБП) в основном задерживается путем контроля уровня глюкозы в крови, артериального давления, липидов крови, мочевой кислоты, а также с помощью ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы и препаратов для улучшения почечной микроциркуляции.

Китайская травяная медицина показала хороший эффект в профилактике и лечении сложных заболеваний благодаря своим преимуществам в виде множества компонентов, путей и мишеней. Мы провели исследование нескольких традиционных китайских трав и их активных ингредиентов для борьбы с ДКД на ранней стадии и обнаружили, что корень Averrhoa carambola L. (RAC), растения из семейства Oxalis, показал хорошие преимущества в профилактике и лечении ДКД, но механизм действия неясен. Сетевая фармакология - это метод исследования, основанный на холизме и систематичности, который объединяет лекарственные цели с биологическими информационными сетями, подобно холистическим и диалектическим взглядам, предлагаемым традиционной китайской медициной. Исходя из этого, мы будем использовать методы сетевой фармакологии для построения общих мишеней между основными компонентами корня Populus euphratica и DKD, а также изучим потенциальный механизм действия корня Populus euphratica в профилактике и лечении DKD.

ДКД характеризуется высокой распространенностью и высоким риском развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, что является важным фактором риска смерти больных диабетом. Однако из-за сложного механизма ДКД в настоящее время не удалось добиться прорыва в лечении ДКД. Наша исследовательская группа провела обширные исследования по лечению СД с помощью корня грецкого ореха на ранней стадии. Было установлено, что улучшение осложнений, связанных с диабетом и повреждением почек, под действием корня карамболы и его основных компонентов может быть связано с регулированием нарушений обмена глюкозы и липидов, инсулинорезистентности и окислительного стресса. Дальнейшее исследование показало, что механизм его действия может быть связан с несколькими сигнальными путями, такими как TLR4/NF - κ B и TGF β/Smad2/3. Однако конкретный механизм действия все еще нуждается в дальнейшем уточнении.

Традиционная китайская медицина отличается комплексностью ингредиентов и широким фармакологическим действием. Профилактика и лечение ДКД с помощью корня грецкого ореха зависит от того, какие активные ингредиенты и их соответствующие цели находятся в центре нашего внимания. Наша исследовательская группа провела экстракцию, разделение, очистку и анализ эффективных компонентов корней грецкого ореха на ранней стадии и получила в общей сложности 24 активных соединения. Среди этих соединений мы обнаружили, что соединение 2 (циклогександион корней грецкого ореха) играет важную роль в профилактике и лечении ДКД и является потенциальным основным активным ингредиентом. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, играют ли другие компоненты важную роль в профилактике и лечении ДКД. В ходе сетевого фармакологического скрининга мы обнаружили, что помимо циклогександиона из корней старфрута, такие компоненты, как гликозид С горькой дыни, экстракт вишни и каротиноиды, также связаны с несколькими ключевыми мишенями ДКД. Это напоминает нам о том, что эти компоненты также играют важную роль в профилактике и лечении ДКД, и в будущем необходимо провести дальнейшую проверку.

В ходе скрининга ключевых мишеней было выявлено 10 ключевых мишеней, включая матриксную металлопротеиназу 9 (MMP9), матриксную металлопротеиназу 2 (MMP2), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), фактор роста фибробластов 2 (FGF2), преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3), митоген-активируемая протеинкиназа 1 (MAPK1), фактор роста эндотелия сосудов А (VEGFA), каспаза 3 (CASP3), онкоген Hras (HRAS) и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH). Среди этих 10 ключевых мишеней MMP2 и MMP9 являются важными представителями матриксных металлопротеиназ, основными субстратами которых является коллаген IV типа во внеклеточном матриксе (ECM). Их функции тесно связаны с динамическим балансом деградации и ремоделирования ЭЦМ. У пациентов с ДКД ранними клиническими проявлениями является накопление ЭКМ в гломерулярной базовой мембране и мезангиальной области. ММП9, ММП2 и их тканевые ингибирующие факторы (ТИМПы) играют решающую роль в деградации ЭКМ. Кроме того, ММП9 связывается с CD44 для высвобождения накопленного TGF - β 1, а ММП9 также может участвовать в ангиогенезе, высвобождая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Анализ обогащения KEGG показал, что ключевые мишени в основном обогащены в протеогликанах и опухолях, раке мочевого пузыря, микроРНК, связанных с опухолями, резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR, раковом пути, сигнальном пути AGE-RAGE в осложнениях диабета, сигнальном пути релаксина (принадлежащего к семейству инсулина), герпесвирусной инфекции, связанной с саркомой Капоши, эндокринной резистентности, сигнальном пути индуцибельных факторов гипоксии. Среди этих сигнальных путей сигнальный путь AGE-RAGE, сигнальный путь релаксина, эндокринная резистентность, индуцибельные факторы гипоксии тесно связаны с возникновением и развитием диабета.

Сигнальный путь "конечные продукты прогрессивного гликирования" (AGEs) - рецептор для конечных продуктов прогрессивного гликирования (RAGEs) является важным звеном в возникновении и развитии диабетической нефропатии. При возникновении и развитии ДКД AGE-RAGE в основном активирует NF - κ B, вызывая экспрессию и высвобождение большого количества молекул адгезии, факторов роста, провоспалительных цитокинов и т.д., что в конечном итоге приводит к хронической активации клеток и повреждению тканей. Наши предыдущие исследования также показали, что ДМДД, экстракт корня карамболы, может предотвращать и лечить осложнения, связанные с диабетом, путем ингибирования активации NF - κ B, тем самым облегчая ряд воспалительных повреждений. AGE-RAGE также может стимулировать экспрессию VEGF, увеличивая тем самым проницаемость сосудов и приводя к протеинурии. Кроме того, AGE-RAGE может стимулировать выработку TGF - β 1 и вызывать увеличение экспрессии моноцитарного хемоаттрактантного белка MCP-1, что приводит к возникновению и развитию ДКД. Мы проверили этот сигнальный путь в экспериментах на животных. Экспрессия белков TGF β 1 и NF - κ B была значительно повышена в группе с моделью диабета. После воздействия экстракта корня карамболы уровни их экспрессии снизились и показали дозозависимую тенденцию, что позволяет предположить, что сигнальный путь AGE-RAGE играет важную роль в профилактике и лечении ДКД с помощью экстракта корня карамболы.

Таким образом, в данном исследовании с помощью методов сетевой фармакологии были определены основные активные ингредиенты, оказывающие фармакологическое действие в корнях грецкого ореха, включая циклогександион, гликозид С горькой дыни, экстракт цветков вишни и каротиноиды. Эти активные ингредиенты в основном участвуют в сигнальном пути AGE-RAGE, сигнальном пути релаксина, сигнальном пути инсулинорезистентности и сигнальном пути индуцибельного фактора гипоксии для профилактики и лечения ДКД через ключевые мишени, такие как MMP9, MMP2, EGFR, FGF2, STAT3, MAPK1, VEGFA и CASP3. Благодаря этому исследованию были предварительно выяснены основные фармакологические компоненты, мишени и связанные с ними пути использования корня Populus euphratica для профилактики и лечения ДКД. Эти исследования не только взаимно подтверждают предыдущие исследования нашей исследовательской группы, но и дают идеи и направления для дальнейших исследований.