Байкалин регулирует путь Rho ROCK-MLC, ингибируя рост и метастазирование клеток рака молочной железы
Рак молочной железы известен как "камень молочной железы", "карбункул молочной железы" и т. д. в категории традиционной китайской медицины. Это одна из самых распространенных злокачественных опухолей среди женщин. В последние годы уровень заболеваемости растет, а возраст начала заболевания становится все моложе и моложе, что представляет серьезную угрозу для женского здоровья. Хотя рак молочной железы достиг значительного прогресса в раннем скрининге, хирургии, химиорадиотерапии и других технологиях, для системного метастазирования распространенного рака молочной железы клиническое отсутствие безопасных и эффективных препаратов является трудностью клинического лечения в настоящее время, а также одной из основных причин смерти больных раком молочной железы. Традиционная китайская медицина и ее активные ингредиенты, как сообщается, обладают эффектом ингибирования метастазирования рака молочной железы, и стали одной из горячих точек исследования лекарств от метастазирования рака молочной железы. Байкалеин - один из основных биоактивных компонентов традиционной китайской медицины Scutellaria baicalensis, который обладает противоопухолевой, противовоспалительной, противосердечно-сосудистой и антибактериальной активностью как в исследованиях in vitro, так и in vivo. В последние годы байкалеин привлекает все большее внимание, поскольку он может подавлять пролиферацию опухолевых клеток или вызывать апоптоз и аутофагическую гибель низкотоксичных раковых клеток, особенно потому, что он может подавлять метастазирование рака молочной железы. Аномально активированные RhoA и ROCK в ткани рака молочной железы вызывают повышение фосфорилирования нижележащего MLC, что приводит к миграции и инвазии клеток. Целью данного исследования было создание ксенотрансплантата опухоли рака молочной железы человека на модели мыши nude, наблюдение за влиянием байкалеина на рост и метастазирование рака молочной железы in vivo, а также изучение механизма участия байкалеина в реорганизации цитоскелета, опосредованной ROCK, и ингибировании миграции клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231.

Экстракт Scutellaria baicalensis, являющийся эффективным экстрактом корня Scutellaria baicalensis, показал свою противораковую способность при различных видах рака. Некоторые исследования показали, что байкалеин может ингибировать трансдукцию сигнала PI3K/AKT, вызывая апоптоз и аутофагию клеток рака молочной железы, а также влиять на инвазию и миграцию клеток рака молочной железы, подавляя экспрессию MMP-2 и MMP-9. Однако противоопухолевый эффект байкалеина не был подтвержден в клинических испытаниях, а конкретный механизм его ингибирования миграции клеток рака молочной железы еще не выяснен. В данном исследовании на модели ксенотрансплантации опухоли рака молочной железы человека на мышах nude было обнаружено, что байкалеин может подавлять рост опухоли рака молочной железы in situ и метастазы в легкие, причем его ингибирующий эффект меньше, чем у паклитаксела, но он не оказывает существенного влияния на вес, На вес, функции печени и почек голых мышей байкалин не оказывает существенного влияния, что свидетельствует о его относительной безопасности для профилактики и лечения рака молочной железы, что согласуется с результатами предыдущих исследований in vivo, в которых байкалин подавлял метастазирование рака молочной железы в легкие у голых мышей.

Миграционная способность опухолевых клеток - одна из главных причин метастазирования опухоли, а миграция клеток регулируется генами семейства Rho. Они участвуют в метастазировании рака, регулируя реорганизацию клеточного каркаса, клеточную адгезию и перемещение клеток. Миграция отдельных или коллективных опухолевых клеток является ключевым этапом этого сложного процесса, включающего ремоделирование внеклеточного матрикса (ECM) и динамическую рекомбинацию с соседними клетками и клетками базальной соединительной ткани, сигнальными белками и компонентами цитоскелета для координации адгезии клеток к ECM. В данном исследовании было отмечено, что байкалеин оказывает ингибирующее действие на миграцию клеток MDA-MB-231. Аналогично экспериментальным результатам данного исследования, существуют сообщения о том, что байкалеин может ингибировать пролиферацию и миграцию клеток MDA-MB-231 путем подавления экспрессии белка MMP-9.

Белки семейства RhoA играют регуляторную роль в миграции и движении клеток. RhoA - один из членов суперсемейства Ras - белков G с малой молекулярной массой, участвующих в основном в регуляции инвазии и метастазирования опухолевых клеток путем воздействия на цитоскелет. Rac1 - член подсемейства Rho семейства Rac, который может регулировать рост клеток и реорганизацию цитоскелета. Она является многофункциональным регулятором многих клеточных процессов, включая клеточный цикл, межклеточную адгезию и регуляцию подвижности клеток через актиновую сеть. Rho-родственная протеинкиназа (ROCK) - киназа, относящаяся к семейству серин-треониновых киназ AGC (PKA/PKG/PKC). Она является целевой эффекторной молекулой RhoA и в основном участвует в регуляции формы и движения клеток, воздействуя на цитоскелет. Было установлено, что ROCK крысы является первым эффектором Rho, который индуцирует образование стрессовых волокон и адгезивных бляшек путем фосфорилирования расположенной ниже по течению легкой цепи миозина MLC. В настоящее время идентифицированы две изоформы ROCK мыши - ROCK1 и ROCK2. В нашем эксперименте мы обнаружили, что байкалеин, используемый отдельно или в комбинации со специфическим ингибитором ROCK Y-27632, может изменять реорганизацию цитоскелета клеток, подавлять миграцию клеток, подавлять уровни экспрессии белков ROCK1, Rac1 и RhoA, а также ингибировать фосфорилирование MLC. Это позволяет предположить, что ингибирование байкалеином миграции раковых клеток может быть связано с Rho ROCK-MLC-путем.

Таким образом, байкалеин может подавлять рост опухоли и метастазирование в легкие ксенотрансплантата клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231 на мышах-носухах и не обладает очевидной гепаторенальной токсичностью. Кроме того, байкалеин может влиять на экспрессию белков цитоскелета, регулируя путь Rho ROCK-MLC, тем самым подавляя миграцию клеток рака молочной железы.