Полисахариды даньгуй ингибируют путь PI3K/AKT и препятствуют пролиферации и миграции гладкомышечных клеток
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - один из самых распространенных видов сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующийся высоким уровнем заболеваемости и смертности. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) - очень важный малоинвазивный метод лечения ишемической болезни сердца (ИБС). ЧКВ может эффективно улучшить коронарный кровоток, уменьшить стенокардию и значительно улучшить качество жизни пациентов. Однако высокая частота рестеноза сосудов (РС) после ангиопластики часто влияет на долгосрочную эффективность лечения. Предыдущие исследования показали, что пролиферация и миграция сосудистых гладкомышечных клеток (VSMC) являются ключевыми факторами развития рестеноза сосудов после ангиопластики. После повреждения эндотелия VSMC в интиме под действием различных факторов роста, цитокинов и медиаторов воспаления превращаются из сократительных в синтетические и мигрируют в субэндометрий. Чрезмерная пролиферация является ключевым этапом в формировании неоинтимы. Поэтому эффективное ингибирование пролиферации и миграции VSMC стало ключевым направлением в профилактике и лечении сосудистого рестеноза. Полисахариды даньгуй являются основными биологически активными компонентами традиционной китайской медицины даньгуй, которые играют важную роль в противовоспалительной, противоопухолевой и иммунной регуляции. Однако о противовоспалительном эффекте полисахаридов Angelica пока не сообщалось. В данном эксперименте полисахариды Angelica sinensis использовались для лечения гладкомышечных клеток сосудов человека (ГМКС), наблюдали за пролиферацией, миграцией и инвазией ГМКС, а также изучали возможный молекулярный механизм регулирования полисахаридами Angelica sinensis функции ГМКС, предлагая стратегии раннего вмешательства и лечения рестеноза сосудов.

Активные вещества традиционной китайской медицины уже давно используются для профилактики рестеноза сосудов после PCI благодаря их минимальным побочным эффектам. Полисахариды, являющиеся основным действующим веществом Angelica sinensis, обладают различными важными биологическими свойствами, такими как антиоксидантное, противоопухолевое, кроветворное, иммунное и нейропротекторное. Исследования показали, что полисахариды Angelica могут улучшать кроветворную микросреду костного мозга, регулируя кроветворные стволовые клетки костного мозга. Кроме того, полисахариды анжелики могут улучшать острое повреждение печени у крыс, вызванное избытком ацетаминофена (APAP), путем ингибирования окислительного стресса и апоптоза гепатоцитов. Механистически биологическая активность полисахаридов Angelica sinensis может быть достигнута путем регулирования множества сигнальных путей. Полисахариды Danggui регулируют индуцированный гипоксией апоптоз и аутофагию нейральных стволовых клеток крысы путем снижения уровня BNIP3 и активации сигнальных путей mTOR и Notch. Последние исследования показали, что полисахариды анжелики подавляют рост, миграцию и инвазию клеток рака шейки матки Hela за счет регуляции сигнального пути p38. Однако влияние и потенциальные механизмы воздействия полисахаридов анжелики на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и восстановление поврежденных кровеносных сосудов не изучались. В этом исследовании мы обнаружили, что сыворотка полисахаридов анжелики значительно ингибирует пролиферацию, миграцию и инвазию hVSMCs in vitro, индуцированные Ang II и HB EGF. И далее продемонстрировали, что ингибирующий эффект полисахаридной сыворотки Angelica sinensis на пролиферацию, миграцию и инвазию hVSMC достигается за счет ингибирования активности белков в сигнальном пути PI3K/AKT.
Хорошо известно, что Ang Ⅱ является известным патогенетическим фактором атеросклероза, гипертонии и рестеноза сосудов. По имеющимся данным, высокий уровень HB-EGF связан с высоким риском рестеноза стента. Результаты данного исследования показали, что Ang II и HB-EGF могут значительно индуцировать пролиферацию, миграцию и инвазию hVSMCs. Стоит отметить, что полисахариды анжелики могут значительно снизить уровни пролиферации, миграции и инвазии hVSMCs, индуцированные Ang II и HB-EGF. Кроме того, некоторые белки, регулирующие миграцию, включая молекулы клеточной адгезии ICAM1, VCAM-1, MMP2 и MMP9, были зарегистрированы как важные регуляторные белки для аномальной миграции VSMC. ММП, особенно ММП2 и ММП9, быстро активируются после повреждения сосудов. Результаты этого исследования показывают, что полисахаридная сыворотка Angelica может подавлять экспрессию MMP2 и MMP9, вызванную стимуляцией Ang II и HB-EGF.
Сигнальный путь PI3K/AKT широко регулирует процессы клеточного иммунитета, пролиферации, дифференцировки и апоптоза. Предыдущие исследования показали, что сигнальный путь PI3K/AKT играет важную роль в активации пролиферации и миграции hVSMC, а также в неоинтимальной гиперплазии после повреждения сосудов. Активация сигнального пути PI3K/AKT может привести к рестенозу сосудов внутри стента. Напротив, стент, элюирующий наночастицы, содержащий AKT1 siRNA, может эффективно облегчить рестеноз внутри стента. В модели имплантации стента в общую артерию покрытый гефитинибом баллон может ингибировать пролиферацию VSMC и способствовать апоптозу клеток, подавляя сигнальный путь PI3K/AKT. Эксперименты также показали, что стимуляция VSMC легочной артерии человека с помощью PDGF может активировать PI3K. PI3K регулирует белок рибосомы S6, фосфорилируя нижележащий рибосомальный белок p7OS6K из AKT, тем самым способствуя пролиферации и миграции VSMC. IGF-1 может эффективно ингибировать этот процесс, демонстрируя, что PDGF индуцирует пролиферацию и миграцию VSMC в PI3K-зависимой манере. Zhou et al. смоделировали механическую стимуляцию VSMC после имплантации стента in vitro и обнаружили, что нагрузка мышиных VSMC потенциалом 5% и 20% в течение 6 часов может активировать сигнальный путь PI3K/AKT и нижележащий GSK. Кроме того, гинзенозид R1 ингибирует пролиферацию, миграцию и гиперплазию неоинтимы VSMC через сигнальный путь PI3K/Akt. Данное исследование показало, что агонист PI3K/Akt сигнального пути IGF-1 может обратить ингибирующий эффект полисахаридной сыворотки Angelica sinensis на пролиферацию, миграцию и инвазию hVSMC.
Таким образом, сыворотка с полисахаридом ангелики может успешно ингибировать пролиферацию, миграцию и инвазию hVSMC, стимулированных Ang II и HB EGF. Одним из важных механизмов ее действия является снижение активности сигнального пути PI3K/Akt. Данное исследование позволяет разработать новую терапевтическую стратегию для борьбы с сосудистым рестенозом.