Лимфома В - одна из распространенных злокачественных опухолей системы крови, и основным методом лечения лимфомы В является химиотерапия. Обычно используются такие препараты, как циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и другие. Химиотерапия может эффективно улучшить выживаемость и прогноз больных лимфомой, но у нее все еще есть недостатки, такие как высокая токсичность, большое количество побочных эффектов и подверженность лекарственной устойчивости. Поиск безопасных и низкотоксичных эффективных лекарств из натуральных продуктов является актуальной задачей в области противоопухолевых исследований. Исследователи выделили и идентифицировали природные соединения с антилимфомной активностью из традиционной китайской медицины, полученные из растений, и изучили молекулярные механизмы их действия. Например, флавоноиды, такие как мирицетин и байкалеин, были выделены из красного кардамона и Scutellaria baicalensis. Было установлено, что эти два соединения оказывают противолимфомное действие, воздействуя на тирозинкиназу Брутона (BTK) и сигнальные пути PI3K/AKT, соответственно. Garcinia mangostana L., широко известная как горный бамбук, перевернутые витые семена и т.д., известна как "королева фруктов". Скорлупа плодов мангхута содержит такие активные вещества, как флавоноиды, ксантоны, антоцианы и проантоцианидины. В некоторых регионах Юго-Восточной Азии они часто используются в качестве традиционных лекарств для лечения таких заболеваний, как диарея, дизентерия и инфекции. α - мангостин (α - Ma) - это антрахиноновое соединение с различными биологическими свойствами, которое является одним из основных активных ингредиентов в оболочке плодов мангустина. Исследования показали, что α - Ma обладает потенциальными противораковыми свойствами и оказывает ингибирующее действие на рак желудка, рак молочной железы, рак печени, глиобластому и др. Однако пролиферативный ингибирующий эффект и молекулярный механизм воздействия α - Ma на B-лимфому пока не описаны. Исходя из этого, в данной работе в качестве объекта исследования взяты клетки В-лимфомы человека Ramos, изучено влияние α - Ma на пролиферацию и апоптоз клеток Ramos. Цель исследования - изучить ингибирующий эффект α - Ma на пролиферацию В-лимфомы и его возможный молекулярный механизм, дать новое представление о противоопухолевой активности α - Ma, а также обеспечить теоретическую основу для модификации и клинического применения аналогов на основе α - Ma.

 

Немодифицированные соединения, выделенные и экстрагированные из натуральных продуктов, обладают такими преимуществами, как многоцелевая направленность, высокая безопасность и широкая доступность, что дает им хорошие преимущества в лечении опухолей. По статистике, около 60% существующих противоопухолевых препаратов являются натуральными продуктами или производными от натуральных продуктов, например паклитаксел и винкристин. Альфа Ма происходит из натурального продукта мангустина и, как сообщается, оказывает противоопухолевое действие через различные механизмы. Альфа Ма индуцирует апоптоз клеток хондросаркомы через JNK и AKT пути; индуцирует апоптоз клеток рака полости рта через ERK и p38 пути; ингибирует пролиферацию рака молочной железы через JNK и p38 пути; способствует химической чувствительности клеток рака желудка через аутофагию. В этом исследовании мы впервые обнаружили ингибирующий эффект α - Ma на пролиферацию клеток B-лимфомы Ramos. α - Ma ингибирует пролиферацию клеток лимфомы Ramos в зависимости от концентрации препарата и времени.

Чрезмерное количество ROS может вызвать окислительное повреждение ДНК организма и аномальную экспрессию белков, тем самым вызывая апоптоз клеток. P38MAPK является важным членом семейства MAPK, и его активация играет решающую роль в индукции апоптоза раковых клеток различными противоопухолевыми препаратами. Исследования показали, что ROS может фосфорилировать и активировать p38MAPK, тем самым вызывая транслокацию члена семейства Bcl-2 Bax из цитоплазмы во внешнюю митохондриальную мембрану. Транслокация Bax на митохондриальную мембрану может расширить поры проницаемости, изменить градиент протонов внутри и снаружи митохондрий, снизить трансмембранный потенциал митохондрий и высвободить проапоптотические вещества (такие как AIF и Cyt-c). После высвобождения в цитоплазму Cyt-c взаимодействует с фактором активации апоптотических ферментов (Apaf-1) и образует апоптотический комплекс при участии АТФ и дАТФ. Апоптотический комплекс рекрутирует и активирует про-каспазу-9, которая далее активирует каспазу-3/7, запускает реакцию каспазного каскада, расщепляет субстраты, такие как PARP, и в конечном итоге вызывает апоптоз клеток. Будучи еще одним членом семейства Bcl-2, Bim способствует активации Bax как путем прямого связывания, так и конкурентного связывания. Результаты наших исследований показали, что α - Ma может повышать уровень ROS в клетках Ramos, снижать MMP, повышать экспрессию p-p38, Bax и Bim, активировать каспазу-3/9 и PARP и индуцировать апоптоз в клетках Ramos.

На основании полученных результатов мы предположили, что возможным механизмом ингибирования α - Ma пролиферации клеток лимфомы Рамоса является активация α - Ma каскадной реакции ROS/p38 MAPK/Bax, которая индуцирует апоптоз в клетках В-лимфомы. Проведенное исследование позволило выяснить антилимфомную активность и возможный механизм действия α - Ma, что дает новые идеи для разработки противоопухолевых препаратов на основе α - Ma.