Влияние ресвератрола на пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака эндометрия HEC-1A
Карцинома эндометрия (КЭ) является наиболее распространенной опухолью женского репродуктивного тракта, уступая лишь раку молочной железы, раку легкого и колоректальному раку. В мире ежегодно регистрируется около 380000 новых случаев рака эндометрия и около 89000 человек ежегодно умирают от рака эндометрия, причем уровень заболеваемости растет из года в год. В настоящее время конкретный патогенез рака эндометрия остается неясным, а факторы риска связаны с ожирением, метаболическим синдромом, гиперлипидемией, диабетом, синдромом поликистозных яичников и другими заболеваниями, которые приводят к гиперплазии эндометрия, вызванной высоким эстрогенным статусом. Ранний рак эндометрия можно лечить только хирургическим вмешательством или операцией в сочетании с адъювантной химиорадиотерапией, при этом 5-летняя общая выживаемость составляет от 74% до 91%. Пациентки, у которых диагностирован распространенный или рецидивирующий рак эндометрия, имеют плохой прогноз и низкий процент выживаемости, а пятилетняя общая выживаемость составляет примерно 15%. Традиционные методы лечения, такие как хирургия, радиотерапия, химиотерапия и таргетная терапия, являются дорогостоящими и чреваты серьезными побочными эффектами. В связи с появлением таких проблем, как рецидивы и метастазы опухоли, а также резистентность к химиотерапии, возникает острая необходимость в поиске легкодоступных, не вызывающих побочных эффектов и недорогих альтернативных препаратов для лечения ЭК. Поэтому понимание внутренних механизмов пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток имеет большое значение для поиска новых методов лечения больных ЭК.

Пицеатаннол (PIC), химическая формула которого C14H12O4, является природным полифенольным соединением, широко распространенным в таких растениях, как маракуйя, страстоцвет, белый чай и цветы японского тигра. Исследования показали, что PIC обладает противоопухолевым, противовоспалительным, антиоксидантным и иммунорегулирующим действием, подобно ресвератролу, и играет важную роль в профилактике и лечении рака благодаря своей многоцелевой природе. Некоторые исследования показали, что PIC обладает химиопрофилактической активностью и может блокировать миграцию и инвазию рака простаты, колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, меланомы, лимфомы и т. д. Аномальная активация сигнального пути Wnt/β - катенин может способствовать возникновению и развитию различных злокачественных опухолей, а также регулировать пролиферацию и дифференцировку клеток. Исследования показали, что PIC также может выступать в качестве ингибитора Wnt/β - катенинового пути и индуктора апоптоза в клетках миеломы. В настоящее время нет исследований, посвященных противоопухолевому действию PIC на рак эндометрия, а механизм его опосредованного действия на клетки рака эндометрия остается неясным. Цель данного эксперимента - изучить предварительный механизм противоопухолевого действия PIC путем наблюдения за его влиянием на пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака эндометрия, что обеспечит теоретическую и экспериментальную базу для поиска новых стратегий лечения рака эндометрия.

Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) - важнейший процесс в метастазировании опухолей, наделяющий клетки сильными миграционными и инвазивными эмбриональными программами. В нормальных условиях EMT играет важнейшую роль в заживлении ран, а в аномальных - способствует метастазированию опухолей. Исследования подтвердили, что EMT участвует в процессах возникновения, метастазирования, антиапоптоза и инвазии опухолевых клеток рака эндометрия. Исследования показали, что сигнальный путь ERK/MAPK и сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR аномально активированы в ЭК. В процессе трансформации клеток из нормальных в злокачественные, EMT регулируется сигнальным путем PI3K/AKT/mTOR, а сигнальный путь Wnt индуцирует EMT в опухолевых клетках, тем самым влияя на инвазию и метастазирование опухоли. В данном исследовании мы обнаружили, что PIC может повышать уровень экспрессии эпителиального маркера E-cdaherin в клетках рака эндометрия HEC-1A и снижать уровень экспрессии транскрипционного ингибирующего фактора Slug и ключевых эффекторных молекул β - катенина и белков CD44 в сигнальном пути Wnt. Полученные результаты свидетельствуют о том, что PIC может ингибировать сигнальный путь Wnt, вызывая трансформацию EMT в клетках рака эндометрия, тем самым подавляя миграцию и инвазию клеток HEC-1A.
Исследования показывают, что PIC способен регрессировать опухоли, индуцировать апоптоз, подавлять ангиогенез, инвазию, миграцию и метастазирование. Наше предыдущее исследование показало, что PIC может ингибировать пролиферацию, блокировать клеточный цикл и вызывать апоптоз клеточной линии тройного негативного рака молочной железы MDA-MB-468 путем ингибирования сигнального пути Wnt/β - катенин, и обладает хорошим эффектом против тройного негативного рака молочной железы. Другое исследование показало, что PIC ингибировал метастазирование и инвазию клеток рака молочной железы MCF-10A, подавляя индуцированное Hras фосфорилирование AKR, активность MMP-2 и фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и снижая экспрессию фосфатидилинозитол (3,4,5) - трифосфата (PI3K), и играл свою роль против рака молочной железы. Результаты исследования in vitro показали, что PIC оказывает значительное ингибирующее действие в зависимости от концентрации препарата на пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака эндометрия HEC-1A. Активация сигнального пути MAPK связана с возникновением и развитием опухолей и участвует в регуляции роста, дифференцировки, выживания и гибели клеток. Белки Erk и p38MAPK являются ключевыми эффекторными молекулами сигнального пути MAPK. Yan et al. обнаружили, что PIC ингибирует фосфорилирование белков Erk1/2 и Akt, воздействуя на сигнальные пути MAPK и AKT, тем самым подавляя индуцированное RANKL образование остеокластов и резорбцию кости. На молекулярном уровне данное исследование показало, что PIC может ингибировать фосфорилирование белков Akt, Erk1/2 и p38MAPK, связанных с пролиферацией, в клетках HEC-1A, эффективно подавляя пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака эндометрия.
Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о том, что PIC может эффективно подавлять пролиферацию клеток рака эндометрия HEC-1A, индуцировать апоптоз клеток, а также значительно снижать миграцию и способность к инвазии клеток HEC-1A. Механизм действия препарата может быть связан с ингибированием фосфорилирования Akt, Erk1/2 и p38MAPK в сигнальном пути Akt/ERK/MAPK, снижением уровня экспрессии белков инвазии и миграции β - катенина, CD44 и Slug, а также повышением уровня экспрессии белка E-cdaherin. Предварительно было подтверждено, что PIC оказывает ингибирующее действие на пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака эндометрия. Однако в данном эксперименте были проведены лишь предварительные исследования in vitro на клеточном уровне, и конкретный молекулярный механизм его противоракового действия на эндометрий еще нуждается в дальнейшем уточнении с помощью исследований in vivo.