Результаты исследований вторичных метаболитов и фармакологической активности полярных актиномицетов
Актиномицеты относятся к филуму Actinobacteria и являются грамположительными бактериями. Вторичные метаболиты, полученные из актиномицетов, составляют около 45% вторичных метаболитов, полученных из микроорганизмов, и проявляют целый ряд биологических активностей, включая противоопухолевые, антибактериальные, противовоспалительные, противовирусные и антиангиогенные эффекты. Антибиотики, полученные из актиномицетов, составляют 70% от общего числа зарегистрированных природных антибиотиков, и некоторые из них широко используются в клинической практике, например ванкомицин и азитромицин. Актинобактерии всегда считались хорошим источником новых активных вторичных метаболитов из микробных источников.
Полярные регионы обычно включают Северный и Южный полюса и их субрегионы, характеризующиеся низкими температурами, полярным дневным светом и сильным ультрафиолетовым излучением. Полярные микроорганизмы развили уникальную генную регуляцию и метаболические функции, чтобы адаптироваться к экстремальным полярным условиям, и, таким образом, обладают потенциалом для производства структурно новых вторичных метаболитов. В последние годы исследователи обнаружили множество структурно уникальных и высокоактивных вторичных метаболитов из полярных актиномицетов. В данной статье рассматриваются результаты исследований вторичных метаболитов и фармакологической активности полярных актиномицетов за период с 1999 по 2021 год. По типу химической структуры их можно разделить на пептиды, алкалоиды, терпены, макролиды, поликетоны, макролактамы и другие категории. В этой статье обобщены вторичные метаболиты, полученные из недавно открытых полярных актиномицетов в последние годы (см. таблицу 1), что может послужить основой для лучшего развития и использования ресурсов полярных актиномицетов.

В период с 1999 по 2021 год было получено 104 сообщения о вторичных метаболитах полярных актиномицетов как на внутреннем, так и на международном уровне, среди которых 44 (42,3%) были новыми соединениями. Сводная информация о новых вторичных метаболитах представлена в таблице 1. Большинство вторичных метаболитов полярных актиномицетов были выделены из рода Streptomyces (74,5%), в то время как небольшая часть была выделена из псевдо рода Nocardia (14,2%), термофильного рода Bacillus (2,8%), рода Nocardia (0,9%) и других родов (7,7%) (рис. 8, слева). Согласно классификации типов химической структуры, среди 104 вторичных метаболитов 21 (20,2%) - пептидные соединения, 9 (8,7%) - алкалоиды, 11 (10,6%) - терпены, 15 (14,4%) - макролиды, 19 (18,3%) - поликетоны, 6 (5,8%) - макролактамы и 23 (22,1%) - другие типы соединений. Основными структурными типами являются пептиды, поликетоны, макролиды и т.д. (рис. 8, справа). Среди них к вторичным метаболитам с очень редкой структурой относятся нитропорозины А (29) и В (30), антартин (41), гефиромицин (41) и др. 60), салиникиноны G-I (72-74) и др. Большинство из 104 вторичных метаболитов обладают хорошей фармакологической активностью, такой как антибактериальная, противогрибковая, противовирусная и цитотоксичность. В основном они характеризуются противоопухолевой активностью, которая оказывает ингибирующее действие на лейкемию, рак толстой кишки, эпидермальный рак, миелому, рак шейки матки, рак молочной железы, меланому, рак желудка и другие опухолевые клетки. Некоторые соединения обладают значительной активностью, например, хромофор-V C-1027 обладает значительной цитотоксичностью, салиникиноны G ～ H обладают значительной антибактериальной активностью, а N-(2-гидроксифени1)-2-феназинамин (NHP) обладает значительной противогрибковой и цитотоксичностью. Кроме того, некоторые соединения также обладают селективным ингибирующим действием. Далее следует антибактериальная активность, включая антибактериальную и противогрибковую активность, которая оказывает ингибирующее действие на Candida albicans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Proteus mirabilis, Bacillus cereus, Bacillus subtilis и Micrococcus luteus. Некоторые из них обладают такими эффектами, как антиангиогенез, антиоксидантное действие, снижение уровня клеточных липидов, ингибирование синтеза меланина и активность глутамина. Необходимы дальнейшие исследования и разработки вторичных метаболитов с новыми структурами, даже редкими скелетами, и значительной активностью, таких как нитроспорозины A (29) и B (30), антагонист (41), гефиромицин (60) и салинекин G-I (72-74).
В целом, полярные актиномицеты обладают богатыми ресурсами, при этом основное внимание в исследованиях уделяется Streptomyces. Другие редкие виды имеют широкие перспективы развития. Химическая структура вторичных метаболитов, продуцируемых полярными актиномицетами, разнообразна, и многие из них обладают хорошей биологической активностью, особенно противоопухолевой, что имеет большое значение для разработки лекарств. Однако исследования путей биосинтеза, механизмов действия и клинических аспектов метаболитов не проводились широко, и большинство вторичных метаболитов, выделенных из полярных актиномицетов, являются известными соединениями. С развитием биоинформатики было получено больше геномных последовательностей полярных актиномицетов путем секвенирования, и было обнаружено и сообщено о все большем количестве BGC полярных актиномицетов, таких как гены PKS, NRPS, гены галогенированных ферментов, гены, связанные с терпенами и производными олигосахаридов, и т.д. Как видно, полярные актиномицеты обладают большим потенциалом для синтеза активных вторичных метаболитов и адаптации к полярной среде, что обеспечит более богатые и разнообразные источники новых соединений для разработки новых лекарств. В то же время биосинтетические пути новых вторичных метаболитов будет легче расшифровать, и они заслуживают дальнейших исследований и разработок. Хотя большинство соединений, выделенных из полярных актиномицетов, в настоящее время известны, "молчащие гены", ответственные за биосинтез новых соединений, могут не экспрессироваться во время ферментации. Поэтому экспрессию "молчащих генов" в штаммах можно стимулировать с помощью оптимизации условий ферментации, совместного культивирования микроорганизмов и других методов. В сочетании с генным анализом, скринингом активности и другими методами, выделение соединений может быть направлено на выделение более активных вторичных метаболитов с новыми структурами из ресурсов полярных актиномицетов. Дальнейшее изучение соответствующих механизмов действия, расширение клинических исследований и создание основы для разработки инновационных лекарств.