Исследование лекарственных паттернов и молекулярных механизмов высокочастотных комбинаций лекарств при анкилозирующем спондилите на основе анализа данных и сетевой фармакологии

Исследование лекарственных паттернов и молекулярных механизмов высокочастотных комбинаций лекарств при анкилозирующем спондилите на основе анализа данных и сетевой фармакологии
Анкилозирующий спондилит (АС) - это хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии. В отличие от других системных аутоиммунных заболеваний, доминирующую роль играет нарушение активности врожденной иммунной системы и иммунных клеток. В процессе развития заболевания в процесс вовлекаются крестцово-подвздошные суставы и осевые кости, а наиболее распространенными симптомами являются хронические боли в спине и скованность позвоночника, но также часто встречаются периферические и костно-мышечные проявления. В плане лечения первой линией лекарственной терапии остаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В качестве препаратов второго ряда предлагаются ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF) и ингибиторы интерлейкина-17 (IL17). Недавно ингибиторы янус-киназы также показали эффективность в улучшении симптомов заболевания. Хотя эти биопрепараты показали хорошую эффективность в лечении АГ, существует также множество побочных реакций. Традиционная китайская медицина передавалась из поколения в поколение на протяжении тысячелетий и обладает своими уникальными терапевтическими преимуществами. Специалисты по традиционной китайской медицине неустанно занимаются лечением AS, и традиционная китайская медицина обладает уникальными преимуществами в улучшении симптомов AS и повышении долгосрочной эффективности. Принадлежащая Шанхайскому университету традиционной китайской медицины больница Гуанхуа - это специализированная больница третичного уровня для лечения заболеваний суставов, с годовым объемом амбулаторного приема более 230000 пациентов и годовым объемом выписки более 6800 пациентов. Она рассчитана на 153 койки и является одним из крупнейших ревматологических отделений в Китае, обладающим определенными исследовательскими преимуществами. В связи с тем, что традиционная китайская медицина является эмпирической медициной с множеством школ мысли, не существует единого стандарта использования медикаментов при лечении заболеваний АС. Рецепты традиционной китайской медицины в основном формулируются самостоятельно, и в них отсутствуют современные фармакологические исследования. Поэтому автор использует методы интеллектуального анализа данных для изучения рецептов и правил приема лекарств врачами-ревматологами и иммунологами в больнице, использующими традиционную китайскую медицину для лечения АС, анализирует частоту использования отдельных трав, пар лекарств, а также четыре ци и пять вкусов, классификацию эффективности и правила меридианов для высокочастотных лекарств, и выводит новые рецепты. В то же время, в сочетании с анализом фармакологии традиционной китайской медицины, молекулярный механизм традиционной китайской медицины в лечении AS объясняется далее, обеспечивая определенную теоретическую основу и руководство для лечения заболеваний AS с помощью традиционной китайской медицины.

 

Этиология и патогенез АС в настоящее время не могут быть полностью объяснены. В настоящее время в традиционной китайской медицине принято считать, что на ранней стадии это заболевание в основном характеризуется патогенными факторами. Со временем накапливаются флегма и застой крови, которые блокируют меридиан Ду и вызывают скованность и дискомфорт в позвоночнике. На поздней стадии возникает дефицит печени и почек и повреждение меридиана Ду, формируя патологические характеристики "ранние патогенные факторы, средний застой крови и поздний дефицит". Традиционная китайская медицина имеет долгую историю лечения AS, и рецепты лечения древних врачей также очень богаты. С развитием современных информационных технологий и использованием онлайновых баз данных мы можем обнаружить лекарственные схемы традиционной китайской медицины при лечении заболеваний, обобщить лекарственные свойства, тропизм меридианов и эффективность традиционной китайской медицины, продолжить изучение заболеваний с точки зрения традиционной китайской медицины.

В первой части статьи с помощью анализа данных собраны и систематизированы рецепты традиционной китайской медицины для лечения АГ в нашей больнице. В общей сложности было собрано 200 рецептов и подсчитано 236 традиционных китайских лекарств. Результаты показали, что современные врачи используют в лечении АС препараты, схожие с теми, что применяли древние врачи. Если говорить о лекарствах, то в основном используются тоники для тонизирования дефицита, стимулирования кровообращения и устранения застоя крови, очищения от жара и рассеивания ветра и сырости, такие как догспин, устраняющий ревматизм, тонизирующий печень и почки, укрепляющий мышцы и кости, продолжающий питать печень и почки, даньгуй, стимулирующий кровообращение и устраняющий застой крови, духуо, рассеивающий ветер и сырость, и т. д. Основные вкусы лекарства - горький, сладкий и острый, а основные лечебные свойства - теплый, спокойный и холодный. Она проходит через такие меридианы, как печень, легкие, селезенка, желудок и почки. Согласно теории традиционной китайской медицины, печень управляет сухожилиями, почки контролируют кости и хранят эссенцию, а селезенка и желудок контролируют кровообращение и трансформацию, которые являются основой постнатального развития. Если функции печени, почек, селезенки и желудка в норме, то эссенции и крови достаточно, и мышцы и кости могут питаться до того, как позвоночные суставы смогут нормально двигаться. Затем был проведен кластерный анализ высокочастотных препаратов с частотой использования ≥ 1%. Результаты разделились на шесть категорий, среди которых основными являются препараты, устраняющие ревматизм, активизирующие кровь и устраняющие застои, а также тонизирующие почки и укрепляющие кости. Это соответствует патологическим характеристикам АС, которая часто характеризуется дефицитом печени и почек, повреждением меридиана Ду и сопровождается хроническими застоями и стазами. Анализ ассоциативных правил показывает, что 33 комбинации препаратов с высоким рейтингом в основном состоят из тонизирующих препаратов, способствующих циркуляции крови и устранению застоя крови, а также рассеивающих ветер и сырость. Такие примеры, как Gouji Xuduan, Duhuo Gouji, Chuanxiong Danggui и т. д., могут соответствовать результатам высокочастотного анализа традиционной китайской медицины, что подтверждает достоверность результатов анализа данных. В разделе факторного анализа традиционной китайской медицины было выделено 8 общих факторов, таких как CF1 - сочетание препаратов для очищения жара, препаратов для активизации крови и устранения застоя, препаратов для устранения ветра и сырости, CF2 - сочетание препаратов для устранения ветра и сырости, препаратов для тонизации дефицита, препаратов для активизации крови и устранения застоя, CF3 - сочетание препаратов для устранения ветра и сырости и препаратов для тонизации дефицита. Видно, что результаты факторного анализа и анализа ассоциативных правил в основном совпадают и имеют высокую точность.

Во второй части проводится анализ сетевой фармакологии высокочастотной комбинации лекарств "Гоуцзи Сюдуань", обнаруженной в результате анализа данных, и подробно рассматривается конкретный молекулярный механизм действия "Гоуцзи Сюдуань" при лечении AS. Анализ компонентов препарата показал, что активными ингредиентами, играющими основную роль в лечении AS с dogspine dipsacus, являются β - ситостерол, каэмпферол и нарингенин, которые обладают важными фармакологическими эффектами. β - ситостерин является одним из растительных стеринов и относится к классу тетрациклических тритерпеноидов. β - ситостерин широко используется в фармацевтической промышленности благодаря своим уникальным биологическим и физико-химическим свойствам. Исследования показали, что β - ситостерин обладает важными противовоспалительными, антиоксидантными, противоопухолевыми, ранозаживляющими и иммунорегулирующими эффектами. Он ингибирует агрегацию и высвобождение фактора некроза опухоли и в основном используется для лечения сердечно-сосудистых и опухолевых заболеваний. Кроме того, исследования показали, что каэмпферол также обладает противовоспалительным, противобактериальным и противовирусным действием, а также иммунорегулирующим эффектом. Он может усиливать ингибирующую функцию регуляторных Т-клеток, повышать уровень экспрессии FOXP3, а также предотвращать и лечить воспалительные заболевания, такие как AS. Фармакологический анализ показал, что в составе дипсака собачьего имеется множество активных компонентов, обладающих противовоспалительным, антиоксидантным и иммунорегулирующим действием, которые являются ключевыми компонентами для оказания терапевтического воздействия на AS. Каждый компонент препарата имеет свой целевой белок. Для дальнейшего выяснения взаимосвязи между ними был проведен сетевой анализ между компонентами и генами, в результате которого было выявлено множество основных белков, таких как TNF, EGFR, VEGFA, STAT3, HSP90AA1, PTGS2, MMP2, MMP9, IL2 и др. Существует множество сообщений о механизме действия TNF при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, и соответствующие терапевтические препараты также применяются в клиническом лечении с хорошей эффективностью. PTGS2 - ключевой фермент в биосинтезе простагландинов, выполняющий функции как диоксигеназы, так и пероксидазы. Он часто участвует в различных воспалительных реакциях организма и обладает функциями ингибирования секреции факторов воспаления, противовоспалительного и обезболивающего действия. Кроме того, было проведено множество исследований таких генов, как EGFR и STAT3, на которых мы не будем останавливаться подробно. На основании вышеприведенного анализа можно сделать вывод, что такие гены, как TNF, EGFR, VEGFA, STAT3, HSP90AA1, PTGS2 и др. являются ключевыми генами, участвующими в действии собачьего корешка на AS. Последующий анализ обогащения путей показал, что эти ключевые гены в основном включены в сигнальные пути Toll-подобных рецепторов и сигнальные пути Т-клеточных рецепторов, и в основном участвуют в таких процессах, как регуляция воспаления, активность ядерных рецепторов и активность лиганд-активируемого фактора транскрипции. Исследования показали, что Toll-подобные рецепторы являются важными инициаторами иммунных реакций, включая врожденные и приобретенные иммунные реакции. Генетический полиморфизм Toll-подобных рецепторов может привести к дисфункции некоторых связанных с ними ключевых сигнальных путей, тем самым повышая риск развития аутоиммунных заболеваний, например, регуляции воспалительного ответа при АГ. Т-клетки также играют важную роль в иммунном ответе, поскольку они могут способствовать выработке защитного иммунитета, уничтожая инфекции и опухоли, или регулировать иммунные и воспалительные реакции, разрушая клетки хозяина. Точное нацеливание на сигналы антиген-специфических Т-клеточных рецепторов для регуляции Т-клеточного ответа может кардинально изменить стратегии лечения аутоиммунных заболеваний. Таким образом, важные активные ингредиенты, такие как β-ситостерин и каэмпферол в Dogspine Dipsacus, могут воздействовать на сигнальные пути Toll-рецепторов и Т-клеточных рецепторов через такие гены, как TNF, EGFR и PTGS2, для лечения AS. Это отражает особенности традиционной китайской медицины в лечении заболеваний с множеством компонентов, целей и путей, а также обеспечивает лучшую теоретическую основу для применения результатов интеллектуального анализа данных.

В статье обобщены и проанализированы схемы назначения и приема лекарственных средств при лечении AS традиционной китайской медициной в больнице Гуанхуа при Шанхайском университете китайской медицины с применением методов интеллектуального анализа данных и сетевой фармакологии, выявлены часто используемые комбинации препаратов, такие как "Гоуцзи Сюдуань". Также был изучен молекулярный механизм действия этой комбинации лекарств, что позволило интуитивно проверить характеристики многокомпонентного, многоцелевого и многопутевого лечения AS с помощью Gouji Xuduan, отражающего уникальные преимущества традиционной китайской медицины в лечении заболеваний. Кроме того, данное исследование также имеет некоторые недостатки, поскольку некоторые врачи назначают традиционную китайскую медицину строго в соответствии с согласованным рецептом, что в определенной степени ограничивает собранные данные о рецептах. Однако анализ сетевой фармакологии лишь теоретически проясняет молекулярный механизм действия Гоуцзи Сюйдуань в лечении AS, и для проверки и улучшения результатов исследования необходимы дальнейшие эксперименты на животных или клетках.