Каковы правила в отношении зарубежного сырья никотинамида мононуклеотида?

Бета-никотинамид мононуклеотид (NMN) - это нынешнее сырье "Нетфликс". Государственное управление по надзору и регулированию рынка (SAMSAR) в своем "Ответе на рекомендацию № 1067 четвертой сессии 13-го Всекитайского собрания народных представителей" поддерживает фундаментальные исследования NMN и сопутствующих продуктов, а также руководит стандартизированной разработкой NMN и сопутствующих продуктов.
В настоящее время продукты NMN, циркулирующие в Китае, в основном продаются в режиме трансграничной электронной коммерции, и с развитием рынка появляется все больше и больше направлений научных исследований. Далее мы расскажем о масштабах рынка, составе сырья, зарубежных нормативных актах, заявлениях об эффективности, безопасности и т.д., а также надеемся, что потребители смогут более четко понять развитие NMN за рубежом.
1. Размер рынка Данные американской фирмы по исследованию рынка (GlobeNewswire) показывают, что объем продаж мирового рынка NMN-сырья в 2022 году оценивается в 280 миллионов долларов США, и прогнозируется, что к 2028 году продажи NMN-сырья достигнут 496 миллионов долларов США, среднегодовой темп роста составит 10,0% [1]. Основными поставщиками являются компании GeneHarbor, Herbalmax, японская Shinkowa и EffePharm. Совокупная доля сырья этих четырех компаний достигла 83%.

Китай - крупнейший потребительский рынок NMN, по данным AiMedia Data Center, объем рынка продуктов питания, содержащих NMN-ингредиенты, достиг 5,106 млрд юаней в 2020 году, рост за год составил 34,87%, и ожидается, что в 2023 году он поднимется до 27,013 млрд юаней с темпами роста почти 70,25%, с относительно быстрыми темпами роста отрасли [2]. Размер рынка и темпы роста показаны на рисунке ниже.

Приведенные выше данные показывают, что текущие поставщики сырья в основном из китайских компаний, что полностью демонстрирует, что китайское сырье в глобальном масштабе имеет большое конкурентное преимущество. При постоянном углублении наших фундаментальных исследований оно может стать основным видом сырья для БАД, экспортируемого из Китая, а также стать конкретным воплощением китайской стратегии "выхода за рубеж" в области здорового питания. Кроме того, объем китайского рынка также является крупнейшим в мире, что полностью подтверждает, что если NMN будет использоваться в качестве нового пищевого ингредиента или ингредиента здорового питания в будущем, он сможет лучше удовлетворить потребности потребителей.
2.Сырьевой ингредиент β-никотинамид мононуклеотид (NMN) - это нуклеотид, полученный из рибозы и никотинамида. NMN является веществом-предшественником никотинамид аденин динуклеотида (NAD+).
Исследования показали, что млекопитающие не могут напрямую потреблять NAD+, и для поддержания гомеостаза NAD+ в организме биосинтез NAD+ у млекопитающих в основном зависит от пути восстановления никотинамида с участием таких предшественников, как NAM и никотинамид рибонуклеиновой кислоты (NRNA) [3].
В настоящее время предшественниками никотинамида рибонуклеиновой кислоты в основном являются следующие два соединения: β-никотинамид мононуклеотид (NMN) и никотинамид рибозид (NR), а их соответствующие структурные формулы приведены ниже.

Из приведенной выше структурной формулы видно, что у NMN только на одну фосфатную группу больше, чем у NR, а остальные структуры более или менее одинаковы. Было показано, что NR превращается в NMN под действием никотинамидных нуклеозид-киназ (NRK) после попадания в клетку.
У млекопитающих NMN образуется из никотинамида (Nam), катализируемого Nampt, а затем NMN катализируется никотинамид-мононуклеотид-аденозинтрансферазой (Nmnat) для образования NAD+.
Внеклеточный NMN должен быть дефосфорилирован до никотинамида рибозида (NR), чтобы попасть во внутриклеточный гепатоцит. После попадания во внутриклеточное пространство NR фосфорилируется никотинамид-рибозид-киназой (NRK1) с образованием NMN, который впоследствии соединяется с АТФ с образованием NAD+.
NMN превращается в NAD+ в организме человека для выполнения своих физиологических функций, таких как активация субстрат-зависимого от NAD+ фермента Sirt1 (деацетилаза гистонов, также известная как белок-регулятор сайленсинга), регуляция выживания и гибели клеток, поддержание окислительно-восстановительного состояния и т.д. [4].
Существующие методы получения NMN можно разделить на две основные категории: химический синтез и биологические методы. Метод химического синтеза был изучен ранее и в основном синтезируется путем различных синтетических стадий с использованием в качестве сырья никотинамида, тетраацетилрибозы и т.д. По сравнению с методом химического синтеза, получение NMN биологическим методом имеет такие преимущества, как простой технический маршрут, удобство эксплуатации, экологическая безопасность и низкая себестоимость.
В настоящее время ферментативный синтез NMN в основном основан на генерации NMN с помощью никотинамидфосфорибозилпирофосфата (PRPP) и никотинамида в качестве субстратов, катализируемой никотинамидфосфорибозилтрансферазой (Nampt или Namprt). Выход NMN может быть увеличен путем создания мутации NAMPT искусственным путем или использования генно-инженерных бактерий, содержащих NAMPT, для осуществления эффективного трансформационного синтеза [5].
3. Иностранные нормы β-никотинамид мононуклеотид (NMN) и никотинамид мононуклеозид (NR) являются веществами-предшественниками NAD+. В качестве пищевых ингредиентов или ингредиентов диетических добавок, их требования в зарубежных нормативных документах обобщены в следующей таблице.

Как видно, NR в основном одобрен в качестве пищевого ингредиента в ЕС, США и Японии и эквивалентен источнику витамина B3 (ниацина). NMN регулируется как пищевой ингредиент в Японии и США. NMN/NR регулируется как натуральный продукт для здоровья в Канаде.
Кроме того, многие китайские компании в настоящее время подают заявки на получение новых диетических ингредиентов (NDI) от FDA, о чем можно узнать на сайте FDA, как показано ниже [6].

Как видно, обе заявки под номерами 1234 и 1240 являются заявками на NMN, и FDA отреагировало на них соответствующим образом.
Мы также видим, что в США продается ряд продуктов на основе NMN. Это видно из документов FDA по заявкам на структуру/функцию, как показано ниже [7].

Эта информация, по-видимому, противоречит заявке NDI, которая является особенностью американских правил, регулирующих БАДы. Согласно правилам FDA по подаче заявок на NDI, ингредиенты, которые были проданы в США до 15 октября 1994 года, могут продаваться напрямую без подачи заявки на NDI. Если вы не можете подтвердить это, вы можете подать заявку на подачу NDI. Поэтому многие компании могут считать, что данный ингредиент был продан на американском рынке до 15 октября 1994 года, поэтому подавать заявку на NDI не нужно.
4. Функциональные претензии В последние годы растет число исследований биологических функций NMN [8,9-18], таких как: улучшение возрастной патофизиологии и болезненных состояний, значительное снижение возрастного физиологического спада, улучшение клеточного энергетического статуса, нервной системы и познания мозга (болезнь Альцгеймера) и т.д., и показало хорошие результаты в улучшении сердечных заболеваний, диабета, и многих других болезненных состояний. Организовано так, как показано в таблице ниже.

Мы загрузили заявку на структуру/функцию для Swanson Health Products, NMN в US FDA [19], скриншот которой показан ниже:

В переводе заявлено следующее: (1) NMN является предшественником NAD+ и необходим для здоровья клеток. (2) Энергетический метаболизм. (3) Может поддерживать здоровый уровень сахара в крови и метаболическую функцию. Однако большинство соответствующих функциональных заявлений получены в результате экспериментов на животных, поэтому можно лишь условно утверждать, что NMN обладает некоторой соответствующей эффективностью, которая еще должна быть подтверждена последующей полной проверкой, включая проверку на людях и другие обширные работы.
5. Безопасность и клинические исследования Как уже упоминалось выше, безопасность является важным показателем продуктов питания, и NR был одобрен в качестве пищевого ингредиента в основных странах и регионах по всему миру, поэтому его безопасность была доказана, а NMN, как новый ингредиент, был одобрен в качестве пищевого ингредиента в Японии и может использоваться в качестве ингредиента БАД в других странах и регионах, что означает, что его безопасность была проверена. NMN как новый ингредиент был одобрен в качестве пищевого ингредиента в Японии и может использоваться в качестве ингредиента диетических добавок в других крупных странах и регионах, что означает, что его безопасность была в некоторой степени проверена.
Тем не менее, данных о безопасности на людях по-прежнему не хватает, и многие клинические исследования NMN по всему миру связаны с оценкой безопасности и других сопутствующих функций. Мы составили список клинических исследований с участием NMN по всему миру, результаты которых представлены в таблице ниже.

Как видно из 28 упомянутых выше клинических исследований, 10 из них были посвящены безопасности. Предполагается, что данные о безопасности NMN также будут представлены в ближайшем будущем.
Таким образом, β-никотинамид мононуклеотид (NMN) и никотинамид мононуклеозид (NR), как вещества-предшественники NAD+, в последние несколько лет продавались только как материалы для научных исследований и дорогостоящие материалы для исследовательских организаций.
В последние годы усвоение и активность NMN в организме человека были улучшены с помощью определенных биотехнологий, а стоимость его производства была снижена. Эксперименты на животных предварительно подтвердили его широкую эффективность, и он постепенно начал появляться в области БАДов в зарубежных странах, но отсутствие экспериментальных данных на людях пока не дает всестороннего подтверждения его фундаментальным исследованиям.
It is believed that with the continuous development of global clinical research experiments, it will gradually be recognized by the government departments of the United States, the European Union and other countries. As a major country in the production of NMN raw materials, in addition to the accumulation of basic research data, it will gradually become a reality for NMN to become a new food ingredient and health food ingredient, so that it can better serve the Chinese consumers and satisfy the people’s pursuit of a healthy and beautiful life. References: 1. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/14/2479548/0/en/Nicotinamide-Mononucleotide-NMN-Size-Share-Growth-2022- 2028-Latest-Developments-Revenue-Gross-Margin-Key-Players-Market-Drivers-Challenges-Trends-Distributors-Customers-and-Forecast. html.2. https://www.iimedia.cn/c1020/77260.html.3.RAJMAN L, CHWALEK K, SINCLAIR D A. Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence [J]. Cell Metab, 2018, 27(3): 529-47.4. ZHAO Juan, ZHANG Jian, YU Zhijian et al. Progress in the study and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Food Science and Technology, 2018, 43(4): 257-262.5. Yu Hanxiao, Zhu Mengjia, Shi Sweetie et al. Research progress on synthesis and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Shandong Chemical Industry, 2022, 51(8):104-106.6. https://www.fda.gov/food/new-dietary-ingredients-ndi-notification-process/submitted-75-day-premarket- notifications-new-dietary-ingredients.7.https://www.regulations.gov/search?filter=Nicotinamide%20Mononucleotide.8.Mills K F, Yoshida S , Stein L R, et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age – associated physiological decline in mice [J]. Cell Metab, 2016, 24(6): 795-806.9. Li J, Bonkowski M S, Moniot S, et al. A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein – protein in-teractions during aging [J]. Science, 2017, 355(6331):1312-1317.10. Kiss T, Nyúl-Tóth Á, Balasubramanian P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes neurovascular rejuvenation in aged mice: transcriptional footprint of SIRT1 activation, mitochondrial protection, anti -inflammatory, and anti-apoptotic effects [J]. GeroScience, 2020, 42(2): 527-546.11. Lu L, Tang L, Wei W, et al. Nicotinamide mononucleotide improves energy activity and survival rate in an in vitro model of Parkinson’s disease [J]. Exp TherMed, 2014, 8(3): 943-950.12. Park J H, Long A, Owens K, et al. Nicotinamide mononucleotide inhibits post – ischemic NAD+ degradation and dramatically ameliorates brain damage following global cerebral ischemia [J]. Neurobiol Dis, 2016, 95: 102-110.13. Yamamoto T, Byun J, Zhai P, et al. Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+synthesis, protects the heart from ischemia. protects the heart from ischemia and reperfusion [J]. Plos One, 2014, 9(6): e98972.14. Revollo J R, Körner A, Mills K F, et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme [J]. Cell Metab, 2007, 6(5): 363-375.15. Uddin G M, Youngson N A, Doyle B M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates the impact of maternal obesity in mice: comparison with exercise [J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 15063.16. Song J, Li J, Yang F, et al. Nicotinamide mononucleotide promotes osteogenesis and reduces adipogenesis by regulating mesenchymal stromal cells via the SIRT1 pathway in aged bone marrow [J]. Cell Death Dis,2019, 10(5): 336-347.17.Lin J B, Kubota S, Ban N, et al. NAMPT – mediated NAD+ biosynthesis is essential for vision in mice [J]. Cell Rep, 2016, 17(1): 69-85.18. Guan Y, Wang S R, Huang X Z, et al. Nicotinamide mononucleotide, an NAD+ precursor, rescues age -associated susceptibility to AKI in a sirtuin 1-dependent manner [J]. J Am Soc Nephrol, 2017, 28(8): 2337-2352.19. https://www.regulations.gov/document/FDA-2021-S-0024-0665.