Прогресс в исследовании природных ингибиторов малых молекул на основе аэробного гликолиза
Злокачественные опухоли по-прежнему остаются важным заболеванием, серьезно угрожающим жизни и здоровью человека. Опухолевые клетки демонстрируют аномальные особенности энергетического метаболизма, используя гликолиз для получения энергии даже в среде, богатой кислородом. Примерно 50% АТФ в опухолевых клетках синтезируется за счет аэробного гликолиза. Опухолевые клетки могут не только использовать промежуточные продукты пути гликолиза для получения сырья для синтетического метаболизма, но и увеличение лактата, вызванное путем гликолиза, может обеспечить кислую среду для роста опухолевых клеток, что способствует их инфильтрации и метастазированию. Механизм активности гликолиза в опухолевых клетках сложен и обусловлен сочетанием множества факторов, включая благоприятные трансмембранные структуры для гликолиза, аномальный метаболизм ключевых гликолитических ферментов, аномальную экспрессию онкогенов и сигнальных путей и т.д. Регулировка гликолитических ферментов является наиболее важным путем усиления активности и сверхэкспрессии гликолиза. Исследования показали, что транспортеры глюкозы (GLUTs) могут способствовать переносу глюкозы на клеточной мембране, а киназа пируватдегидрогеназы (PDK), лактатдегидрогеназа А (LDHA), пируваткиназа (PKM), гексокиназа (HK) являются ключевыми ферментами, ограничивающими скорость процесса гликолиза, и они высоко экспрессируются во многих злокачественных опухолях, таких как рак печени, рак легкого и рак молочной железы. Кроме того, ингибирование аэробного гликолиза может эффективно подавлять пролиферацию опухолевых клеток и способствовать их апоптозу. Изменяя метаболические переключения, индуцированные гипоксией, и нацеливаясь на эти специфические ферменты для снижения активности опухолевых клеток, обращение эффекта Варбурга стало важным путем противоопухолевого лечения.
Исследования показали, что все 14 представителей семейства транспортеров глюкозы (GLUT) способны транспортировать гексозы и полиолы. GLUT1-5 функционируют как транспортеры глюкозы и/или фруктозы в различных тканях и типах клеток. Метаболический процесс аэробного гликолиза (см. рис. 1) показывает, что гипоксическое микроокружение в большинстве опухолей может вызывать высокую экспрессию GLUT1, тем самым увеличивая способность опухолевых клеток поглощать глюкозу. Этот процесс является основой для возникновения эффекта Варбурга в опухолевых клетках. Гексокиназа (ГК) является первым лимитирующим ферментом гликолиза, а фосфофруктокиназа 1 (ФФК1) - вторым лимитирующим ферментом гликолиза. Ее активность регулируется фосфофруктокиназой-2/фруктозо-2,6-дифосфатазой (PFKFB). Ацетоацетат киназа (PK) имеет четыре изоформы, M1, M2, L и R, и является третьим лимитирующим ферментом гликолиза. PKM2 широко экспрессируется в опухолевых тканях. А лактатдегидрогеназа (ЛДГ) катализирует последний этап процесса гликолиза - взаимопревращение лактата и пирувата. Опухолевые клетки в основном экспрессируют подтип лактатдегидрогеназы LDHA. Повышение уровня LDHA в опухолях не только способствует гликолизу, но и стимулирует выработку лактата, тем самым изменяя микроокружение опухоли. В данной статье обобщены последние достижения и механизмы действия в исследовании вышеупомянутых белков и их природных целевых ингибиторов на основе малых молекул, что послужит ориентиром для исследований в смежных областях.

 

Аэробный гликолиз, как специфический энергетический метаболизм, характерный для опухолевых клеток, не только обеспечивает энергию и материальное снабжение для пролиферации опухолевых клеток, но и создает кислую среду для роста опухолевых клеток за счет увеличения лактата, вызванного ферментативным путем, что способствует их инфильтрации и метастазированию. В данной статье обобщены найденные в ходе исследований маломолекулярные ингибиторы ключевых ферментов гликолиза опухолей из природных источников, интуитивно отражены их структуры и предложены новые идеи для структурной модификации, чтобы вдохновить на более эффективную разработку и использование противоопухолевых активных ингредиентов в природных продуктах, развитие множественной лекарственной устойчивости в обратных опухолях, повышение эффективности традиционной химиотерапии и улучшение чувствительности опухолей к химиотерапевтическим препаратам.