Изучение потенциального механизма действия листьев гинкго билоба при лечении гипертонии на основе сетевой фармакологии и молекулярного докинга
Гипертония - это хроническое сердечно-сосудистое заболевание, характеризующееся повышенным системным артериальным давлением, которое может вызвать повреждение таких органов, как сердце, мозг и почки. В то же время она значительно повышает заболеваемость людей ишемической болезнью сердца; увеличивается вероятность развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, таких как атеросклероз. В связи с усилением процесса старения населения, распространенность гипертонии и связанных с ней сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в Китае постоянно растет, а профилактика и лечение гипертонии стали серьезной проблемой для здравоохранения Китая. Исходя из клинических проявлений гипертонии, традиционная китайская медицина относит ее к категории заболеваний "ветер печени", "головная боль", "головокружение" и т. д. и подразделяет на четыре типа синдромов: гиперактивность огня печени, застой влаги флегмы, дефицит инь и гиперактивность ян, а также дефицит инь и ян. Лечение подбирается индивидуально и основывается на дифференциации синдромов. Основными действующими веществами гинкго билоба являются флавоноиды, терпеноиды и соединения гинкголовой кислоты, которые оказывают различные фармакологические эффекты, такие как регулирование уровня липидов в крови, улучшение мозгового кровообращения, ингибирование активности тромбоцитов, антивозрастное действие и противодействие апоптозу. В настоящее время препараты листьев гинкго билоба стали одним из растительных лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, а различные препараты листьев гинкго билоба (такие как листья гинкго билоба, эфиры кетонов гинкго билоба, инъекции Шуксуенинг, инъекции гинкго билоба Дамо и т.д.) нашли применение в клинической практике. В то же время совместное использование в клинической практике препаратов западной медицины и листьев гинкго билоба показало, что антигипертензивный эффект двух препаратов лучше, чем при приеме только антигипертензивных средств, однако состав и механизм действия препаратов листьев гинкго билоба на снижение артериального давления до сих пор не ясны. Сетевая фармакология и целостный взгляд на традиционную китайскую медицину, а также принцип многокомпонентного, многопутевого и многоцелевого синергетического действия традиционной китайской медицины и ее соединений используют сеть взаимодействия между лекарствами, мишенями, путями и заболеваниями для раскрытия механизма синергетического действия многомолекулярных препаратов на заболевания. Поэтому в данной статье используются методы сетевой фармакологии для изучения потенциального механизма и сети действия листьев гинкго билоба при лечении гипертонии, чтобы обеспечить теоретическую основу для клинического применения и исследования препаратов из листьев гинкго билоба.

Факторы риска развития гипертонии связаны с различными факторами, такими как генетика, возраст, вес, диета и образ жизни. Традиционная китайская медицина считает, что основными элементами синдрома являются дефицит инь, дефицит ци, дефицит флегмы, дефицит крови и т. д. Печень и почки являются основными органами-мишенями при гипертонии. Современная медицина считает, что патогенез гипертонии связан с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, повышенной экспрессией молекул адгезии и цитокинов, задержкой воды и натрия, активацией и инфильтрацией иммунных клеток, воспалительной реакцией и формированием окислительного стресса. Длительное нарушение этих систем или функций может нарушить сосудистый гомеостаз, что приводит к гипертрофии сосудистых гладкомышечных клеток, дисфункции расслабления и сокращения сосудов, повышению периферического сопротивления и, в конечном итоге, к повышению артериального давления.

Результаты исследования сети и потенциальных механизмов действия листьев гинкго билоба при лечении гипертонии показывают, что в листьях гинкго билоба может присутствовать 21 компонент, оказывающий значительное влияние на лечение гипертонии, среди которых кверцетин, каэмпферол, лютеолин, изорамнетин и генистеин являются ключевыми компонентами, а эфиры гинкго - синергичными компонентами. Кверцетин и каэмпферол обладают значительными преимуществами для сердца, такими как ингибирование окисления ЛПНП и действие в качестве неэндотелийзависимых вазодилататоров; снижение уровня молекул адгезии и других маркеров воспаления для защиты оксида азота и функции эндотелия в условиях окислительного стресса; предотвращение окисления нейронов и воспалительного повреждения, а также антиагрегационное действие на тромбоциты. Предыдущие исследования показали, что окислительный стресс является важным фактором, способствующим развитию гипертонии, и играет решающую роль в гипертоническом поражении почек. Гинкголид обладает антиоксидантной устойчивостью к стрессу, улучшает эффект лечения гипертонического внутримозгового кровоизлияния и оказывает положительное влияние на восстановление неврологических функций у пациентов с гипертоническим внутримозговым кровоизлиянием. В то же время гинкголид может синергически взаимодействовать с флавоноидами гинкго для эффективного устранения избытка свободных радикалов кислорода. Кроме того, 190 терапевтических целей листьев гинкго билоба, собранных в этой статье, указывают на то, что лечение гипертонии листьями гинкго билоба не является результатом действия одного компонента или цели, а скорее результатом синергетического эффекта множества компонентов и целей.

Из построенной PPI-сети видно, что листья гинкго билоба тесно взаимодействуют с мишенями гипертонии, причем 20 основных мишеней в основном связаны с PTGS2, AKT1, EGFR, TNF, MMP9, MAPK1, STAT3, EGFR, MMP2, IL6 и др. Исследования показали, что патофизиология сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение механизмов воспаления при гипертонии тесно связаны с инфильтрацией иммунных клеток в кровеносных сосудах, почках и периваскулярной жировой ткани. Среди них JUN является одним из компонентов AP2 (белок-активатор 2), а AP-1 может индуцировать экспрессию таких факторов воспаления, как интерлейкин-6 (IL6), интерлейкин-10 (IL10), фактор некроза опухоли (TNF) и т.д., вызывая пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов и воспалительных клеток, повышая сосудистое сопротивление и приводя к повышению артериального давления. Синтаза эндогенной пероксидазы простагландинов (PTGS2) может активировать рецептор простациклина G, распространенный на тромбоцитах и эндотелиальных клетках, тем самым расслабляя гладкую мускулатуру сосудов и подавляя агрегацию тромбоцитов, снижая артериальное давление. VEGFA - фактор роста эндотелия сосудов, способный индуцировать неоваскуляризацию, регулировать сосудистое напряжение и играть центральную роль в регуляции патологического ангиогенеза. Гены, связанные с дисфункцией эндотелия, такие как MAPK1 и AKT1, участвуют в сигнальном пути MAPK, способствуя пролиферации эндотелиальных клеток и ангиогенезу, и тесно связаны с возникновением гипертонии. Флавоноиды способны эффективно подавлять выработку факторов воспаления TNF - α, IL-6, IL-1 β и VCAM-1, а также повышать антиоксидантную способность. В то же время гинкголиды в листьях гинкго могут снижать уровень таких факторов воспаления, как IL-6, TNF - α, MMP9, и улучшать воспалительную реакцию. Таким образом, листья гинкго билоба с большой вероятностью могут оказывать терапевтическое действие, контролируя воспалительные реакции и улучшая эндотелиальную дисфункцию.

Далее были проведены GO-анализ и анализ KEGG-путей, и анализ GO-обогащения показал, что листья гинкго билоба в основном оказывают свое воздействие на гипертонию путем положительной регуляции таких биологических процессов, как биосинтез оксида азота и пролиферация гладкомышечных клеток, а также ангиогенез. Результаты обогащения KEGG-путей показали, что основными путями снижения артериального давления листьями гинкго билоба являются путь гепатита В, сигнальный путь TNF, сигнальный путь Toll-подобных рецепторов, путь HIL-1, сигнальный путь MAPK и т.д. Исследования показали, что сигнальные пути HIL-1 α и VEGF считаются важными мишенями для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом; HIL также может активировать гены, контролирующие клеточный кислородный гомеостаз, включая гены, связанные с потреблением кислорода, эритропоэзом, ангиогенезом и митохондриальным метаболизмом. Это точно подтверждает влияние анализа обогащения GO на такие биологические процессы, как биосинтез NO и ангиогенез. Между тем, кортикостероиды могут значительно ингибировать путь TLR4-NF-KB, уменьшать высвобождение факторов воспаления и, таким образом, улучшать ремоделирование желудочков; Экстракт османтуса уменьшает выброс цитокинов, вызванный кровоизлиянием в мозг, активируя сигнальные пути Toll-рецептора 4 (TLR4), фактора 6, связанного с рецептором TNF (TRAF6), и ядерного транскрипционного фактора KB (NF-KB); гинкголид может контролировать воспаление, ингибировать апоптоз эндотелиальных клеток и улучшать тканевый кровоток, ингибируя такие сигнальные пути, как IL-1 β и TNF.

Таким образом, в данной статье проведен систематический анализ механизма действия листьев гинкго билоба при лечении гипертонии, выявлены потенциальные активные ингредиенты, сети действия и потенциальные механизмы действия листьев гинкго билоба при лечении гипертонии. Доказано, что листья гинкго билоба обладают свойствами многокомпонентного, многоцелевого и многопутевого синергетического эффекта при лечении гипертонии, что дает направление для дальнейшего анализа основ фармакологических веществ и исследования механизма действия. В будущем необходимы дальнейшие эксперименты для проверки взаимосвязей между соответствующими путями.