Изучение материальной основы и правил медикаментозного вмешательства традиционной китайской медицины в цитокиновый шторм на основе сетевой фармакологии и интеллектуального анализа данных
Цитокины являются неотъемлемой частью воспалительной реакции организма, а цитокиновый шторм (ЦШ) - это серьезный иммунный ответ, вызванный аномальной экспрессией IL-6, IL-1, TNF - α, IFN и других цитокинов в течение короткого времени после инфицирования организма патогенными микроорганизмами, который считается одним из основных механизмов развития COVID-19. Клинические исследования показывают, что у некоторых пациентов с COVID-19 симптомы на ранней стадии слабо выражены, но основной причиной внезапного обострения на поздней стадии является CS, причем тяжесть заболевания положительно коррелирует с CS. У тяжелобольных пациентов КС может вызвать острый респираторный дистресс-синдром, множественные повреждения органов и даже смерть. Из-за относительно сложного механизма КС сопутствующие заболевания также быстро прогрессируют, создавая проблемы для клинического лечения. Поэтому в последние годы актуальной темой стали исследования и разработка регуляторов вмешательства при КС.
Традиционная китайская медицина обладает значительным терапевтическим эффектом в клиническом лечении заболеваний, а формулы традиционной китайской медицины имеют преимущества многоцелевости, многопутевости и высокой безопасности при вмешательстве в заболевания. Методы исследования сетевой фармакологии могут объединить важную информацию, связанную с целями заболевания, ингредиентами, традиционной китайской медициной и т.д. В данном исследовании предполагается использовать методы сетевой фармакологии в сочетании с анализом данных, принимая цели, связанные с CS, в качестве точки входа, чтобы изучить материальную основу и общие правила вмешательства традиционной китайской медицины в CS, чтобы обеспечить ссылку и руководство для соответствующих исследований и экспериментальной проверки вмешательства традиционной китайской медицины в CS.

КС - это чрезмерный иммунный ответ в организме человека, вызванный стимуляцией, которая активирует и высвобождает цитокины и хемокины в организме, что приводит к нарушению баланса между провоспалительными и противовоспалительными эффектами. Исследования показали, что главным виновником ухудшения состояния и смерти пациентов с COVID-19 является CS, а ингибирование CS - главная задача в спасении тяжелобольных пациентов с COVID-19. Лечение КС в западной медицине в основном основывается на применении глюкокортикоидов. Хотя длительное применение высоких доз глюкокортикоидов позволяет достичь определенных профилактических и терапевтических эффектов, нельзя игнорировать токсические побочные эффекты, которые они вызывают. Напротив, традиционная китайская медицина обладает такими преимуществами, как широкий спектр эффектов, разнообразные цели и общая регуляция, и имеет широкие перспективы применения и исследовательскую ценность для вмешательства и регулирования КС. В данном исследовании использовались методы сетевой фармакологии и интеллектуального анализа данных, а в качестве отправной точки были выбраны цели, связанные с КС, для отбора соединений и традиционных китайских лекарств, воздействующих на КС, а также систематического прогнозирования и объяснения материальной основы и лекарственных правил воздействия традиционной китайской медицины на КС.
Результаты показали, что мишени с высоким рейтингом в основном включают MAPK14, TNF, IL6, AKT1, MAPK1, VEGFA, IL1B и т.д. Митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) играет важную роль в клеточной пролиферации, дифференциации, воспалительной реакции, иммунной защите и многих других аспектах. Исследования показали, что MAPK14 играет ключевую роль в регуляции цитокинов (TNF - α, IL-6) и хемокинов (CCL2, CCL4), а регулирование активации MAPK14 может подавлять высвобождение воспалительных цитокинов. На ранних стадиях инфекции COVID-19 происходит быстрая секреция ранних воспалительных факторов, таких как TNF - α и IL1B. Избыток ранних воспалительных цитокинов может нарушить баланс противовоспалительных и провоспалительных факторов в организме, что приведет к активации и высвобождению цитокинов и хемокинов, включая IL-6 и IL-2, и, как следствие, к неконтролируемому КС. Кроме того, поскольку TNF - α является основным фактором воспаления, выделяемым организмом на ранних стадиях воспаления, он может увеличивать экспрессию молекул межклеточной адгезии, усиливать активность NF - κ B, и в конечном итоге расширять и поддерживать воспалительный ответ через механизм регуляции с положительной обратной связью. IL-6 не только обладает множественной биологической активностью, но и служит провоспалительным медиатором; в то же время уровень IL-6 в организме положительно коррелирует с тяжестью состояния больных COVID-19, что свидетельствует о том, что он может играть ключевую роль в противовоспалительной реакции традиционной китайской медицины. Кроме того, VEGFA, широко распространенная в мозге, как важный ангиогенный фактор, может играть ключевую роль в воспалении мозга у пациентов с COVID-19, способствуя агрегации воспалительных клеток и регулируя уровень ангиопоэтина II (Ang II).
Соединения с большим количеством соответствующих целей в сети целевых соединений, такие как Tripterygium wilfordii Hook. f. и куркумин, которые сопоставлены с традиционной китайской медициной, будут иметь меньшие значения в последующем анализе и не будут обсуждаться далее. К соединениям с высокими значениями степени относятся, в основном, кверцетин, каэмпферол, лютеолин, изорамнетин, нарингенин и др. Исследования показали, что кверцетин может оказывать противовоспалительное и защитное действие на эндотелиальные клетки сосудов, ингибируя экспрессию белка NF - κ B p65 и снижая секрецию факторов воспаления, таких как IL-6. Фенол Шанна может значительно подавлять активацию MAPK-пути, снижать выработку таких факторов воспаления, как IL-8, IL-10, MDC, и эффективно ингибировать воспаление. Leyva-L ó pez et al. показали, что токсин твердой древесины носорога является важным провоспалительным цитокиновым регулятором, который может ингибировать такие медиаторы, как реактивные виды кислорода и оксид азота (NO) в воспалительных реакциях, снижая экспрессию и секрецию цитокинов. Кроме того, нарингин может снижать уровень таких факторов воспаления, как TNF - α, IL-1B и IL-18 в легочной ткани за счет ингибирования активации LRP3 инфламмасомы. Результаты молекулярного докинга показали, что выбранные высокоценные соединения обладают хорошей связывающей активностью с основной мишенью; кроме того, такие соединения, как байкалеин и эмодин алоэ, также показали хорошую активность в молекулярном докинге.
Сеть целевых соединений и целевых соединений традиционной китайской медицины интуитивно представляет характеристики нескольких типов, компонентов и целей традиционной китайской медицины при вмешательстве в КС. В то же время, значения степени соединения и соответствующие целевые точки также отражают важность традиционных китайских лекарств, таких как листья гинкго билоба, Patrinia scabra и солодка, для вмешательства в CS. Результаты экспериментов показали, что листья гинкго билоба и их экстракты могут вмешиваться в сигнальный путь Ghre lin Obestatin у мышей, снижать уровень цитокинов, таких как TNF - α, IL-6, IL-8 в сыворотке крови, облегчать воспалительные реакции и улучшать функцию легких. Трава байцзян может снижать уровень IL-6, IL-8 и TNF - α в сыворотке крови крыс с моделью воспаления, а также обладает эффектом очищения от жара и детоксикации. Она является основным вспомогательным веществом капсул Shufeng Jiedu Capsules. Дай и др. обнаружили, что лакрица, хризантема, беламканда и др. являются широко используемыми китайскими препаратами для лечения COVID-19, и эти китайские препараты могут эффективно подавлять выработку цитокинов, таких как TNF - α и IL-6. Отвар Qingfei Paidu, состоящий из лакрицы, шегана и других традиционных китайских лекарств, как основной рецепт для лечения COVID-19, может значительно уменьшить высвобождение провоспалительных факторов и обладает сильной противовоспалительной активностью in vivo и in vitro. Матрин, как основной компонент Sophora flavescens, доказал свою эффективность в лечении COVID-19; кроме того, флавоноиды, содержащиеся в Sophora flavescens, также обладают значительной противовоспалительной активностью, которая может значительно подавлять высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как NO, TNF - α, IL-6 и MCP-1.
Анализ сексуального вкуса показывает, что традиционная китайская медицина с потенциалом вмешательства в КС в основном имеет горький вкус, а наиболее распространенными лекарственными свойствами является холод. Согласно теории традиционной китайской медицины, считается, что горькие травы обладают способностью освобождать, высушивать и укреплять; кроме того, они часто оказывают действие, направленное на очищение от жара, уменьшение рефлюкса ци, содействие движению кишечника, очищение от огня и сохранение инь. У пациентов с острым повреждением легких, вызванным CS, часто наблюдаются такие симптомы, как сухость и накопление тепла, обструкция внутренних органов и ци, вздутие и полнота. Применение горькой китайской медицины может сыграть роль в вентиляции, устранении диареи и очищении от патогенов тепла. Традиционная китайская медицина, имеющая холодную природу, часто обладает эффектами очищения от жара и детоксикации, очищения от огня и охлаждения жара. Однако COVID-19, вызванный CS, относится к категории "теплых болезней" в традиционной китайской медицине, в основном проявляющихся в виде лихорадки, кашля и т. д. Применение китайской медицины холода соответствует основным принципам лечения традиционной китайской медициной больных жаром и холодом. В то же время традиционная китайская медицина, обладающая потенциалом вмешательства в КС, в основном попадает в меридианы печени и легких. Печень - это служебный орган общего, а легкие - органы, способствующие продвижению и выведению организма. В книге "Су Вэнь - Инь Ян Инь Сян Да Лунь" записано, что "когда легкие расположены выше диафрагмы, их ци уменьшается; когда печень расположена ниже диафрагмы, ее ци поднимается; только когда печень поднимается, легкие опускаются, и только когда легкие опускаются, печень поднимается". Как видно, только когда печень и легкие поднимаются и опускаются соответствующим образом, ци и кровь в организме человека текут беспрепятственно, восстанавливая дыхательную функцию пациента. Из этого следует, что вмешательство традиционной китайской медицины в КС может начинаться с очищения от жара и устранения огня, стимулирования кровообращения и устранения застоя крови, а также питания ци легких.
Таким образом, в данном исследовании использовались такие методы, как сетевая фармакология, молекулярный докинг и поиск данных, для систематического изучения потенциальной фармакологической основы и правил приема лекарств для вмешательства традиционной китайской медицины в КС, при этом в качестве отправной точки использовались цели, связанные с КС. В определенной степени это обеспечивает теоретическую поддержку вмешательства традиционной китайской медицины в CS и связанные с ним заболевания, а также дает новые идеи для дальнейшей разработки лекарств для вмешательства в CS.