Прогресс в исследовании регуляции гиперфосфорилирования белка тау при болезни Альцгеймера с помощью традиционной китайской медицины
В настоящее время в мире наблюдается тенденция к старению населения, и заболеваемость болезнью Альцгеймера (БА) растет год от года. Через 30 лет общее число пожилых пациентов с деменцией во всем мире достигнет 138 миллионов, причем подавляющее большинство из них будут составлять пациенты с БА. В связи с нынешней эпидемией коронавируса число работников по уходу за больными АД резко сократилось, что усиливает давление огромной группы больных АД на отдельных людей, семьи и все общество. Возникновение и прогрессирование БА пока не поддаются контролю, а прогрессирующие эмоциональные и когнитивные расстройства, а также снижение памяти являются ее значимыми клиническими проявлениями. Перефосфорилирование белка тау является основным фактором, приводящим к образованию нейрофибриллярных клубков (НФК), а НФК - главной патологической особенностью БА. Белок тау - это белок, связанный с микротрубочками, который связывается с микротрубочками для поддержания их структурной стабильности и физиологической функции. Треонин (Thr), серин (Ser) и тирозин (Tyr), расположенные на белке тау, называются сайтами фосфорилирования, которые подвергаются фосфорилированию под действием киназ с образованием фосфорилированного белка тау; фосфорилированный белок тау диссоциирует от связанных микротрубочек, что приводит к снижению стабильности микротрубочек и вызывает коллапс цитоскелета. Диссоциированный фосфорилированный белок тау образует структуру двойной спирали и впоследствии формирует NFTs; фосфатаза может удалить фосфатные группы на фосфорилированном белке тау и восстановить его физиологическую функцию (см. Рисунок 1). Таким образом, уровень фосфорилирования белка тау зависит от совместной регуляции киназы и фосфатазы.

АД относится к категории "деменция" в традиционной китайской медицине, для которой характерны дифференциация и лечение синдромов, целостная концепция, сочетание болезни и синдрома. Использование традиционной китайской медицины имеет уникальные преимущества в профилактике и лечении БА. Согласно существующим клиническим исследованиям и исследованиям на животных, традиционная китайская медицина обладает преимуществом ингибирования гиперфосфорилирования белка тау через множество путей в профилактике и лечении болезни Альцгеймера (см. табл. 1 и 2). Например, традиционная китайская медицина регулирует активность киназ и фосфатаз для снижения уровня фосфорилирования белка тау, тем самым замедляя формирование НФТ. Поэтому в данной статье рассматривается механизм вмешательства традиционной китайской медицины в гиперфосфорилирование белка тау, профилактику и лечение БА с точки зрения регуляции киназ и фосфатаз.

 

Несмотря на то что в настоящее время не существует зрелого способа вмешательства в возникновение и прогрессирование болезни Альцгеймера, большое количество клинических, животных и клеточных экспериментов с традиционной китайской медициной подтвердили, что она обладает определенным эффектом вмешательства в гиперфосфорилирование белка тау при болезни Альцгеймера. Традиционная китайская медицина считает, что болезнь Альцгеймера локализуется в головном мозге и тесно связана с четырьмя органами - сердцем, печенью, селезенкой и почками. Под руководством сердца селезенка транспортирует питательные вещества, печень регулирует работу организма, почки накапливают эссенцию, а различные органы взаимодействуют для обеспечения нормального функционирования нервной системы. Было подтверждено, что ряд травяных формул с эффектами питания печени и почек, питания ци и стимулирования кровообращения, питания костного мозга и интеллекта, очищения от жара и детоксикации оказывают лучшее регулирующее воздействие на киназы. Ослабляя активность таких киназ, как GSK-3 β, CDK5, JNK, ERK и регулируя соответствующие сигнальные пути, фосфорилирование соответствующих участков белка тау ингибируется, тем самым замедляя превращение белка тау в фосфорилированный белок тау. Хотя пока невозможно полностью определить сайты фосфорилирования фосфорилированного белка тау, можно продемонстрировать различия в воздействии разных киназ на фосфорилирование белка тау. Кроме того, "Теория синдрома крови" гласит: "Если в сердце есть застой крови, это также может вызвать забывчивость". Считается, что застой крови является одним из основных патогенетических факторов БА. Эксперименты показали, что рецепты с эффектами тонизирования ци, стимулирования кровообращения, согревания ян и устранения застоя крови оказывают лучший терапевтический эффект на БА, особенно в регулировании избыточного фосфорилирования белка тау; они могут непосредственно регулировать активность фосфатазы, усиливать эффект дефосфорилирования фосфорилированного белка тау, уменьшать продукцию НФТ, а также предотвращать и лечить БА. Кроме того, в "Тайных записях Каменной палаты" говорится следующее: "Флегма - самая обильная, а застой - самый глубокий". Во времена династии Цин Чэнь Шидуо считал, что "застой" тесно связан с "флегмой". Эксперименты показали, что формулы с эффектами тонизирования печени и почек, питания ци и ян, стимулирования кровообращения и устранения застоя крови, а также рассасывания флегмы и открытия отверстий оказывают совместное регулирующее воздействие на киназы и фосфатазы. В связи с тем, что GSK-3 β оказывает сильнейшее фосфорилирующее действие на киназы, а PP2A - сильнейшее дефосфорилирующее действие на фосфатазы, большинство исследований фокусируется на GSK-3 β и PP2A как на основных объектах обнаружения, чтобы раскрыть механизм многопутевой регуляции фосфорилирования белка тау традиционной китайской медициной.

Традиционная китайская медицина может регулировать уровень фосфорилирования белка тау, воздействуя на киназы, фосфатазы или и то, и другое, достигая цели профилактики и лечения БА. Что касается современных исследований в области традиционной китайской медицины, автор считает, что еще есть возможности для прорыва в следующих аспектах: (1) Лечение традиционной китайской медициной имеет характеристики дифференциации синдромов и лечения, которые могут быть отражены в процессе дифференциации заболеваний в большом количестве экспериментов, но характеристики дифференциации синдромов не были полностью продемонстрированы. Поэтому содержание дифференциации синдромов для подопытных может быть дополнено в экспериментах на животных; (2) традиционная китайская медицина и комбинированные рецепты оказывают определенный терапевтический эффект на БА, но из-за их сложного состава механизм действия еще не выяснен, и доверие к их продвижению невелико. Современные технологии медицинских исследований могут быть использованы в сочетании с традиционной китайской медициной для профилактики и лечения БА. С одной стороны, эффективные ингредиенты традиционной китайской медицины могут быть очищены и проанализированы, а с другой стороны, могут быть изучены правила совместимости традиционной китайской медицины для регулирования киназ и фосфатаз, что позволит объяснить значение совместимости лекарств на молекулярном уровне; (3) Несколько типов киназ и фосфатаз демонстрируют сетевое взаимодействие, регулируя уровень фосфорилирования белка тау. Однако в настоящее время в одном и том же эксперименте из-за неполного определения типов киназ и фосфатаз и сайтов фосфорилирования фосфорилированного белка тау недостаточно для построения комплексного понимания влияния традиционной китайской медицины на киназы и фосфатазы. Увеличивая количество типов обнаруженных киназ и фосфатаз, а также мест фосфорилирования фосфорилированного белка тау, можно найти больше достаточных доказательств для демонстрации сетевой системы регуляции традиционной китайской медицины на киназы и фосфатазы; (4) некоторые исследования проводят только количественный анализ белка тау и фосфорилированного белка тау, пренебрегая обнаружением промежуточных звеньев (киназ, фосфатаз или других показателей), что приводит к отсутствию цепочки доказательств и отображению только результатов без подробного объяснения причин. В последующих исследованиях обнаружение промежуточных звеньев может быть соответствующим образом дополнено, чтобы сформировать полную цепочку доказательств; (5) большое количество клинических экспериментов и экспериментов на животных показали, что традиционная китайская медицина обладает лучшим терапевтическим эффектом, но токсические побочные эффекты традиционной китайской медицины еще не ясны. Рекомендуется увеличить количество токсикологических экспериментов, связанных с традиционной китайской медициной, чтобы обеспечить более безопасное руководство для ее клинического использования