In vitro и in vivo метаболизм и фармакокинетика хальконового экстракта из лозы бобов утесника волосистого
Природные соединения внесли значительный вклад в открытие новых лекарственных средств, а флавоноиды являются одной из основных категорий натуральных продуктов, которые привлекают большое внимание благодаря своей превосходной противовоспалительной, противоопухолевой, антибактериальной, противоязвенной, гепатопротекторной и сердечно-сосудистой защитной активности. Противовоспалительное активное соединение 2,5-диметоксифуран [4 ", 5": 3,4] халькон, выделенное из стебля Millettia velutina Dunn из семейства бобовых, относится к хальконовым соединениям. Результаты исследований Ма и др. показали, что это соединение обладает сильной противовоспалительной активностью. В экспериментах на клетках in vitro оно в основном проявляет хорошую противовоспалительную активность, подавляя секрецию IL-1 β и активацию каспазы-1, а также ингибируя агрегацию ASC. А в экспериментах in vivo он может значительно облегчить острый шок, вызванный ЛПС у мышей. На ранних стадиях разработки новых лекарственных препаратов проведение исследований метаболизма лекарственных средств может помочь быстро определить безопасные, эффективные и обладающие хорошими фармакокинетическими свойствами соединения, заранее исключить неквалифицированные соединения и сэкономить затраты на исследования и разработку. В настоящее время в отечественных и зарубежных журналах не было сообщений о метаболических данных этого соединения in vivo и in vitro. В данном исследовании изучались метаболиты 2,5-диметоксифурана [4, 5: 3,4] халькона в микросомах печени пяти видов животных, включая крыс, мышей, макак-резусов, собак породы бигль и людей, а также у крыс. Также были проведены фармакокинетические исследования 2,5-диметоксифурана [4 ", 5": 3,4] халькона и его метаболита (M1) in vitro и in vivo для изучения главной субстанции соединения, что заложило основу для дальнейшего изучения механизма действия.

 

 

Лоза бобов утесника волосистого является одним из традиционных китайских лекарственных средств с хорошим противовоспалительным действием. Образец 1, как его основной противовоспалительный компонент, получил ограниченное количество исследований как на внутреннем, так и на международном уровне, и не было никаких сообщений о его метаболизме in vitro и in vivo. Метод UPLC-QE Orbitrap MS, использованный в данном эксперименте, обладает высокой чувствительностью и специфичностью, а также имеет значительные преимущества в обнаружении и идентификации метаболитов. В то же время метаболиты образца 1 в микросомах печени пяти видов, включая мышей, крыс, обезьян, собак и людей, были идентифицированы как M1 и M2, а метаболиты M1 и M2 были обнаружены в естественных условиях M2, M3, M4, M5, после чего структура каждого метаболита была определена на основе фрагментов масс-спектрометрии, а M1 был синтезирован с помощью синтетических методов, что доказывает точность и надежность определения структуры соединения. Метод UFLC-MS/MS был использован для количественного анализа образцов in vivo. Методическая валидация показала, что метод стабилен и надежен, позволяет быстро обнаружить следы целевых соединений в образце. По сравнению с методами жидкостной хроматографии и УФ-анализа он обладает более высокой чувствительностью.
Фармакокинетические параметры соединений являются важным показателем для оценки соединений. По результатам исследований in vitro и in vivo основным метаболитом является M1. Затем были изучены скорости метаболизма образца 1 и M1 у крыс и рассчитаны их фармакокинетические параметры. Было установлено, что образец 1 превращается в M1 in vivo и далее метаболизируется в M5. В данном исследовании изучались метаболиты образца 1 in vivo и in vitro, в результате чего было выявлено пять метаболитов. Фармакокинетические параметры образца 1 и основного метаболита M1 были измерены у крыс, также были изучены изменения в плазме крови образца 1 и M1. Результаты показали, что соединение 1 было нестабильным in vivo и быстро метаболизировалось в M1, что указывает на то, что его метаболиты, а не оно само, играют противовоспалительную роль. Это исследование создает теоретическую основу для выяснения механизма действия противовоспалительных веществ in vivo.