Механизм облегчения артесунатом фиброза селезенки у крыс с диабетом 2 типа основан на TGF - β/Smad-пути
Диабет 2 типа (СД2) - это хроническое заболевание обмена веществ. Поскольку уровень заболеваемости T2DM продолжает расти, он стал третьим хроническим заболеванием, угрожающим здоровью человека в мире. Кроме того, во всем мире растет заболеваемость и распространенность среди молодых людей. Если не начать своевременное лечение, возникнет ряд серьезных заболеваний и повреждений органов-мишеней, что сократит жизнь больных диабетом. Когда высокий уровень сахара в крови у пациентов с T2DM вызывает окислительный стресс и повышенный уровень воспалительных факторов, это может привести к апоптозу клеток селезенки и иммунной дисфункции, что в конечном итоге приведет к повреждению селезенки. В то же время чрезмерная воспалительная реакция может вызвать фиброз селезенки, а разрастание коллагеновых волокон может еще больше ограничить кровоснабжение селезенки, вызывая необратимые повреждения у пациентов. Однако в настоящее время не существует эффективного метода профилактики и лечения повреждения и фиброза селезенки у пациентов с СД2. Однако трансформирующий фактор роста бета (TGF - β) и его основной путь TGF - β/Smad тесно связаны с прогрессированием фиброза. Исследования показали, что TGF - β/Smad играет важную регуляторную роль в процессах фиброза в различных органах, таких как легочный фиброз, почечный фиброз, фиброз печени и фиброз поджелудочной железы. Однако в нашей стране и за рубежом имеется мало сообщений о том, связан ли он с фиброзом селезенки.
Артесунат (АРТ), природное сесквитерпеновое лактонное соединение, получаемое из артемизинина, китайского травяного препарата, является препаратом первой линии противомалярийной терапии. В последние годы исследования также показали, что АРТ обладает противоопухолевым, иммунорегулирующим, антивирусным, антифиброзным и другими эффектами. В ранних исследованиях научной группы было установлено, что АРТ может не только снижать уровень сахара в крови крыс-диабетиков, но и оказывать профилактическое действие на почки, фиброз легких и окислительный стресс. Однако вопрос о том, влияет ли АРТ на ткань селезенки при СД2 и ее фиброз, не изучался, и механизм его воздействия не раскрыт. Поэтому целью данного эксперимента является наблюдение за влиянием АРТ на структуру селезенки и фиброз у крыс с СД2 путем создания модели крыс с СД2. И изучить, может ли это быть связано с TGF - β/Smad-путем.

Селезенка - самый большой иммунный орган в организме человека, и ее функции в основном включают фильтрацию крови, образование эритроцитов, старение антигенов и инородных тел, а также иммунный ответ. T2DM - это группа метаболических заболеваний, и длительная гипергликемия может вызвать окислительный стресс и повреждение множества органов. В условиях окислительного стресса в ткани селезенки вырабатываются аномальные цитокины, что приводит к увеличению селезенки и фиброзу, в результате чего у пациентов происходит повреждение селезенки. Когда ткань селезенки подвергается фиброзу, интима центральной артерии утолщается, а окружающие коллагеновые волокна разрастаются, ограничивая расширение селезеночных синусоидов и приводя к снижению функции хранения крови, что приводит к недостаточному кровотоку и нарушению ее первоначальных физиологических функций. Предварительные исследования исследовательской группы показали, что на крыс с T2DM препарат может эффективно воздействовать, не вызывая токсичности печени, при концентрации АРТ 50 мг/кг. Поэтому она была определена в качестве конечной концентрации для эксперимента. В этом эксперименте была создана модель крыс с СД, а в качестве положительного контроля использовался метформин, широко применяемый препарат для лечения СД2. Окрашивание HE показало, что центральная артерия селезенки у крыс с Т2ДМ была утолщена, а край селезеночного канатика - узким. После медикаментозного лечения структура селезенки улучшилась. Окрашивание по Массону показало, что коллагеновые волокна вокруг центральной артерии и вены в группе DM были увеличены по сравнению с группой CON, в то время как отложение синих волокон в каждой группе лекарств было уменьшено, и разница была статистически значимой, что в определенной степени предполагает, что ART оказывает защитное действие на структуру селезенки и фиброз.
Принцип фиброза - это патологический процесс некроза клеток паренхимы органа, вызванный воспалением, аномальным увеличением и чрезмерным отложением внеклеточного матрикса (ECM) в тканях, который также является распространенным симптомом T2DM, включая фиброз почек, фиброз легких, фиброз печени и т.д. Чем больше волокнистой соединительной ткани в тканях, тем легче гибнут клетки, что в конечном итоге приводит к отказу органа. Механизм развития фиброза в основном связан с TGF - β/Smad-путем. TGF - β является важным фактором фиброза, регулирующим рост и апоптоз клеток, включая три подтипа. Среди них TGF - β 1 обладает наиболее сильной активностью и играет важную роль в процессе фиброза. С одной стороны, он способствует выработке ЭЦМ и индуцирует фиброз через собственный сигнальный путь. С другой стороны, он может ингибировать выработку матриксных металлопротеиназ (ММП) и способствовать увеличению количества коллагена, усугубляя фиброз. Рекомбинантный человеческий белок семейства (член семейства smad) - это семейство ключевых рецепторных белков TGF - β, включающее активированные типы, такие как Smad2, Smad3, Smad5, и ингибированные типы, в основном включающие smad7. Smad7, как ключевой негативный регулятор TGF - β сигнализации, может подавлять фиброз, блокируя активность рецептора, вызывая деградацию рецептора или вмешиваясь в связывание Smad2/3-ДНК. Когда у пациентов с диабетом возникает фиброз тканей, экспрессия TGF - β 1 увеличивается и специфически связывается с Smad2 и Smad3. Smad7 ингибируется, что увеличивает передачу сигнала от клеточной мембраны к ядру, тем самым активируя нижележащий целевой ген, способствующий развитию фиброза. Исследования показывают, что при активации TGF- β/Smad-пути активируется и нижележащий целевой ген коллагена I, который также увеличивает отложение ткани, усугубляя тем самым степень фиброза тканей.
Zhang et al. обнаружили, что высокие дозы цинка могут предотвращать и лечить фиброз селезенки, а механизм его действия может быть достигнут за счет снижения содержания TGF - β, коллагена I и α - гладкомышечного актина (α - SMA) в ткани селезенки, тем самым увеличивая деградацию ECM. Некоторые ученые также обнаружили, что сигнальный путь TGF - β/Smad вовлечен в процесс фиброза органов-мишеней при диабете. После лечения он может улучшить фиброз органов-мишеней диабета за счет снижения экспрессии коллагена I, TGF - β, Smad2, Smad3. В этом эксперименте с помощью иммуногистохимии, вестерн-блота и qRT ПЦР было установлено, что содержание TGF - β 1, Smad2 и коллагена I в тканях селезенки крыс группы DM было значительно выше, чем в группе CON, а экспрессия Smad7 была снижена. Уровни экспрессии белка и мРНК TGF - β 1, Smad2 и коллагена I были значительно снижены, а содержание Smad7 было значительно повышено в каждой группе препаратов, причем статистические различия соответствовали приведенным выше результатам.
Подводя итог, можно сказать, что АРТ могут не только снижать уровень сахара в крови крыс с Т2ДМ, но и имеют большие перспективы для изменения индекса селезенки, веса селезенки и структуры селезенки крыс с Т2ДМ. Также выяснилось, что АРТ играют определенную роль в профилактике и лечении фиброза селезенки у крыс с T2DM, причем эффект комбинированной группы кажется более значительным, а его механизм может быть связан с ингибированием сигнального пути TGF - β/Smad, что создает теоретическую основу для изучения лекарственного лечения повреждения и фиброза селезенки у крыс с диабетом 2 типа.