Atractylodes macrocephala II изменяет поляризацию макрофагов M2, регулирует экспрессию PDL1 и ингибирует миграцию клеток A549
Рак легких - распространенная злокачественная опухоль, угрожающая здоровью человека и представляющая собой серьезную проблему для здравоохранения. Согласно данным GLOBOCAN за 2020 год и анализу Всемирной организации здравоохранения "Перспективы мирового населения", в 2022 году рак легких останется опухолью с самым высоким уровнем заболеваемости и смертности в Китае. В микроокружении опухоли макрофаги, оказывающие иммунное воздействие, в основном представлены типом М2. Многочисленные экспериментальные результаты показали, что макрофаги типа М2 способствуют пролиферации и миграции опухолевых клеток, а также положительно коррелируют с лекарственной устойчивостью опухоли. Макрофаги M1 высоко экспрессируются на ранней стадии рака легких, в то время как макрофаги на средней и поздней стадиях, как правило, экспрессируют макрофаги M2. Макрофаги обладают сильной пластичностью, и соотношение макрофагов M1 положительно коррелирует с увеличением выживаемости. Это делает стратегию блокирования поляризации М2 или стимулирования реполяризации М2 в М1 привлекательной, обеспечивая важное направление исследований для иммунотерапии опухолей. Метод культивирования почвы и получения золота достиг хороших результатов в лечении рака легких. Наша исследовательская группа ранее обнаружила, что формулы традиционной китайской медицины, такие как Sijunzi Tang и Shenling Baizhu San, могут эффективно подавлять пролиферацию рака легких. Атрактиленолид II (AT-II) - это сесквитерпеновый мономер, добываемый из Atractylodes macrocephala в рецептах традиционной китайской медицины для питания почвы и выращивания золота. Он обладает противоопухолевой активностью в отношении различных опухолей. AT-II может подавлять прогрессию опухоли, вызывая апоптоз, но неясно, может ли он влиять на взаимодействие между опухолевыми клетками и макрофагами, регулируя иммунитет. Поэтому в данной статье исследуется иммунная регуляция AT-II на клетках рака легкого в системах совместного культивирования.

Рак легких является основной причиной смертности от онкологических заболеваний. На ранних стадиях болезнь протекает коварно, и легко упустить наилучшую возможность для лечения. Там, где зло собирает свою ци, неизбежно возникает ее дефицит. Традиционная китайская медицина считает, что рак - это цель, а дефицит - первопричина, и дефицит - это образование камней. Метод "возделывания почвы и получения золота" - это практическое применение теории взаимного роста пяти элементов и конкретизация "дополнения матери недостатком". Хотя рак легких локализуется в легких, исследовательская группа ранее продемонстрировала, что "метод культивирования почвы и генерирования золота" может препятствовать прогрессированию рака легких, регулируя работу селезенки. В то же время, большое количество экспериментальных результатов также показали, что Shen Ling Bai Zhu San, Si Jun Zi Tang и Jian Pi Yi Fei Fang могут регулировать и питать селезенку и желудок, тем самым подавляя рост рака легких. Atractylodes macrocephala - обычный препарат в вышеупомянутом составе, представляющий собой тонизирующее селезенку и питающее ци лекарство. Его основными действующими веществами являются лактон Atractylodes macrocephala и кетон Atractylodes macrocephala. Содержание Atractylodes macrocephala значительно уменьшается после нагревания и обработки, поэтому лактон Atractylodes macrocephala является основным действующим веществом в отваре Atractylodes macrocephala. Предыдущие фармакологические исследования показали, что Atractylodes macrocephala обладает противоопухолевым действием и не оказывает значительной токсичности на организм. AT-II - сесквитерпеновый мономер, выделенный из Atractylodes macrocephala, который, как было доказано, оказывает ингибирующее действие на различные опухоли.
Китайская ассоциация традиционной китайской медицины отмечает, что сочетание традиционной китайской медицины и иммунологии полезно для выяснения механизма регулирования иммунитета организма традиционной китайской медициной и создания основы для клинической эффективности традиционной китайской медицины. В 2018 году нобелевские лауреаты Джеймс Эллисон и Шуйоу предложили новую концепцию борьбы с раком путем мобилизации собственной иммунной системы, что подтвердило теорию "укрепляем организм и лечим рак". В микроокружении опухоли макрофаги рекрутируются и активируются в опухолеассоциированные макрофаги (TAMs), которые в основном выражают проопухолевый тип M2 и высоко экспрессируют Arg-1, вырабатывая такие противовоспалительные факторы, как CCL17, CCL18 и CCL22. В данном исследовании с помощью экспериментов с культурой, имитирующей опухолевую микросреду, было установлено, что AT-II снижает экспрессию макрофагов Arg-1 и жизнеспособность клеток рака легких, что указывает на то, что AT-II может подавлять пролиферативную способность клеток рака легких путем снижения поляризации M2. Макрофаги М2 способствуют прогрессии опухоли, в то время как высокая инфильтрация макрофагов М1, как было показано, подавляет метастазирование опухоли и положительно коррелирует с увеличением выживаемости. Сильная пластичность макрофагов делает перепрограммирование или реполяризацию эффективным способом регуляции функции макрофагов. Поляризация макрофагов связана с возникновением и развитием различных заболеваний в клинической практике, особенно злокачественных опухолей. Исследования показали, что ТАМы демонстрируют временную экспрессию одного или нескольких фенотипов в зависимости от локальной среды. В данном исследовании использовался ИФА для измерения уровней факторов TNF - α и IL-1 β, связанных с макрофагами M1, в супернатанте, чтобы определить, превращает ли AT-II макрофаги M2 в макрофаги M1 для достижения эффекта ингибирования пролиферации опухолевых клеток. Результаты показали, что уровни связанных с М1 факторов TNF - α и IL-1 β увеличились, но не показали значительных различий, что может быть связано с тем, что они все еще находятся в переходном периоде от М2 к М1 и не полностью превратились в М1 макрофаги; На поляризацию макрофагов влияет не само их расположение, а сигнальные эффекты специфического микроокружения, в котором они находятся. К факторам, влияющим на поляризацию, относятся факторы, поступающие от опухолевых клеток, микроокружения опухоли, аутокринные факторы макрофагов и факторы устойчивого дисбаланса. Клинические исследования показали, что воспаление является независимым фактором риска развития рака, а маркеры воспаления, такие как SII, NLR и PLR, могут быть использованы для оценки прогноза онкологических больных. Воспаление является движущим фактором прогрессии опухоли, а сигнальный путь NF - κ B в настоящее время является наиболее признанным воспалительным путем, участвующим в прогрессии опухоли. В то же время исследования показали, что активированный NF - κ B путь способствует синтезу и высвобождению медиаторов воспаления в макрофагах M1. Результаты ВБ данного исследования показали, что AT-II ингибирует TLR4/NF - κ B путь в клетках A549, что может привести к отсутствию значительного увеличения уровней TNF - α и IL-1 β. В то же время было подтверждено, что путь TLR4/NF - κ B тесно связан с иммуносупрессивной молекулой PDL1. Результаты обогащения, полученные исследовательской группой Ларсена, показали, что PD-L1 обогащается до других наборов маркерных генов через NF - κ B. Когда IL-1 α сочетается с IFN - γ, это оказывает синергетический эффект. Chen et al. использовали siRNA для нокаута p65 и обнаружили снижение уровня PD-L1 под влиянием комбинации цитокинов. Эксперименты показали, что высокая экспрессия PDL1 в опухолевом микроокружении положительно коррелирует с миграционной способностью опухолевых клеток. Это согласуется с результатами данного исследования, которое показало снижение экспрессии белка PDL1 и замедление скорости заживления в экспериментах со скретчем. В частности, AT-II снижал экспрессию PDL1 путем ингибирования пути TLR4/NF - κ B, тем самым снижая миграционную способность клеток A549.
В опухолевом микроокружении TAMs приручены и в основном экспрессируются как проопухолевые типы. Целенаправленная терапия ТАМов стала новым подходом к лечению рака. В данной статье с помощью экспериментов показано, что AT-II может обратить вспять проопухолевую трансформацию макрофагов, снизить экспрессию PDL1 и ингибировать миграцию клеток рака легкого, обеспечивая новый подход к клиническому лечению рака легкого.