Изучение механизма действия Gynostemma pentaphyllum в лечении синдрома хронической усталости на основе сетевой фармакологии и валидации на животных моделях
Синдром хронической усталости (СХУ), также известный как миалгический энцефаломиелит (МЭ), - это сложное мультисистемное заболевание, которое длится более 6 месяцев. Его клинические проявления включают изнурительную усталость, нейрокогнитивные расстройства, головные боли, нарушения сна и ряд вегетативных симптомов, которые серьезно влияют на работу и жизнь пациента. В традиционной китайской медицине считается, что CFS затрагивает пять органов, и в "Внутреннем каноне Желтого императора" он обычно обозначается как "усталость", "вялость", "слабость", "тяжесть", "вес тела", "неподъемная конечность". Он относится к категории таких заболеваний, как "усталость от дефицита". С ускорением темпа работы людей, давление жизни постепенно увеличивается, а уровень заболеваемости продолжает расти и показывает тенденцию к более молодому возрасту, что стало центром клинических горячих дебатов. Патогенез этого заболевания пока не ясен, и существует множество патогенных факторов. Также не существует специфического препарата для клинического лечения.
Традиционная китайская медицина состоит из множества компонентов, имеет несколько целей, а также общие эффекты модуляции и выравнивания. Базовые эксперименты показали, что традиционная китайская медицина обладает значительными эффектами и преимуществами в профилактике и лечении синдрома хронической усталости. Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Maki no - это целое растение семейства тыквенных. Современные фармакологические исследования показали, что Gynostemma pentaphyllum обладает различными фармакологическими свойствами, такими как снижение уровня липидов и сахара в крови, противоопухолевое, иммунорегулирующее, антиоксидантное и другие эффекты, широко известное как "южный женьшень". Согласно литературным данным, полисахариды из Gynostemma pentaphyllum могут увеличивать время выполнения физических упражнений и способствовать дифференциации скелетных мышц у мышей. В то же время пероральный прием Gynostemma pentaphyllum может оказывать положительное влияние на умственную усталость и познание пациентов, а также повышать их иммунитет. Однако его активные вещества и механизм действия пока не ясны, а патогенез CFS сложен, поэтому для его изучения целесообразно использовать методы сетевой фармакологии. Сетевая фармакология основана на компьютерных технологиях и поиске по сетевым базам данных, объединяя фармакологию с биоинформатикой для изучения взаимосвязи между лекарствами и болезнями с системной точки зрения. Поэтому в данной статье мы намерены изучить соответствующие мишени, пути и механизмы действия Gynostemma pentaphyllum при лечении CFS с помощью сетевой фармакологии, технологии молекулярного докинга и экспериментов на животных, а также предоставить некоторые рекомендации для его клинического применения.

Традиционная китайская медицина играет ключевую роль в лечении CFS, в основном за счет использования тонизирующих препаратов. Gynostemma pentaphyllum, как один из видов тонизирующих препаратов, содержит активные ингредиенты, обладающие противовоспалительным, противоутомляющим, улучшающим окислительный стресс и укрепляющим иммунитет действием. В этой статье анализируются активные ингредиенты Gynostemma pentaphyllum с помощью сетевой фармакологии. С помощью сетевой диаграммы "Целевое действие активных ингредиентов Gynostemma pentaphyllum" было установлено, что такие компоненты, как кверцетин, изорамнетин и панаксадиол, занимают высокие позиции по степени выраженности. Современные фармакологические исследования показали, что кверцетин способен значительно повышать активность каталазы (CAT) и общей супероксиддисмутазы (T-SOD) у плавающих мышей, влияя при этом на глюконеогенез и метаболизм глюкозы, играя роль в задержке или устранении усталости. Gong et al. обнаружили, что изорамнетин может служить потенциальным антиоксидантом, а его механизм действия может оказывать антиоксидантный эффект путем регулирования сигнальных путей PI3K/AKT и Nrf2/ARE, увеличения внутриклеточного глутатиона (GSH) и демонстрации отличного антиоксидантного и противоусталостного эффекта. Wang et al. обнаружили, что панаксадиол может увеличивать запасы гликогена в мышцах печени утомленных мышей, снижать содержание лактата (LD) в сыворотке, повышать активность LDH и оказывать значительное противоутомляющее действие. Предполагается, что эти компоненты могут стать ключевыми для лечения CFS с помощью Gynostemma pentaphyllum.

При построении сетей PPI по ключевым мишеням было обнаружено, что такие белки, как STAT3, TP53, SRC и AKT1, имеют более высокие значения степени. STAT3, являясь сигнальным и транскрипционным активатором, может регулировать активность АТФ-синтазы и уровень интерлейкинов, влияя на энергетический обмен и воспалительный статус в организме. Гилад и др. обнаружили, что SRC может оказывать иммуноукрепляющее действие, а механизм его действия заключается в регулировании NF- κ B-пути и иммунных клеток, тем самым влияя на воспаление и окислительный стресс. Фанг и др. обнаружили, что TP53 может уменьшать апоптоз клеток и регулировать мышечную усталость путем ингибирования экспрессии белка P53 в скелетных мышцах крыс, испытывающих усталость. Другие исследования также показали, что он оказывает балансирующее действие на окислительный стресс. AKT1 способствует биосинтезу митохондрий и влияет на энергетический метаболизм тканей, регулируя фосфорилирование MAPK и активируя PPAR α/PGC-1 α. Исследования показали, что он влияет на состояние утомления, регулируя энергетический метаболизм. Это указывает на то, что STAT3, TP53, SRC и AKT1 могут воздействовать на CFS, регулируя энергетический метаболизм, окислительный стресс, апоптоз клеток, и могут быть ключевыми мишенями для лечения CFS с помощью Gynostemma pentaphyllum. Далее в статье проводится молекулярный докинг между ключевыми мишенями и основными компонентами, и результаты показывают, что обе мишени обладают высокой связывающей активностью, среди которых белок STAT3 обладает наилучшей способностью связываться с основными компонентами.

Анализ обогащения GO и KEGG, ключевых мишеней, показал, что лечение CFS с помощью Gynostemma pentaphyllum вовлекает P13K/AKT, стресс сдвига жидкости и атеросклероз, путь передачи сигнала HIF-1, AGE-RAGE и другие сигнальные пути, из которых сигнальный путь P13K/AKT имеет наибольшее количество обогащенных генов. CFS сопровождается воспалением в головном мозге, влияющим на пролиферацию и апоптоз нейронов. Сигнальный путь P13K/AKT тесно связан с различными биологическими эффектами ферментов и метаболизмом глюкозы и может влиять на ось HPA в мозге, улучшая нейровоспаление и облегчая центральную усталость. P13K может активировать уровень экспрессии белка AKT и участвовать в клеточном метаболизме, пролиферации и дифференциации, антиапоптозе и других аспектах путем фосфорилирования P13K и белка AKT. Предыдущие исследования показали, что общие сапонины Gynostemma pentaphyllum могут активировать сигнальный путь P13K/AKT, ингибировать высвобождение проапоптотических белков, уменьшать окислительный стресс и улучшать повреждение мозга, что указывает на важность сигнального пути P13K AKT в лечении CFS с помощью Gynostemma pentaphyllum. При повторном картировании сигнального пути P13K-AKT с помощью KEGG Mapper было обнаружено, что большинство ключевых мишеней были отображены на этот сигнальный путь. Путь P13K/AKT является потенциальным путем для лечения CFS с помощью Gynostemma pentaphyllum.

Для дальнейшего изучения механизма действия Gynostemma pentaphyllum в лечении CFS была создана модель мышей CFS с ограничением питания и принудительным плаванием. В ходе экспериментов по плаванию на истощение и вращению палки было установлено, что Gynostemma pentaphyllum может значительно продлить время плавания на истощение и время вращения палки у мышей. Улучшение выносливости при физических нагрузках является наиболее объективным показателем для оценки противоутомляющего действия препарата, что свидетельствует о том, что сапонины Gynostemma pentaphyllum обладают значительным противоутомляющим действием, могут снижать накопление метаболитов усталости и увеличивать время выполнения физических упражнений. При интенсивных физических нагрузках организм находится в относительно анаэробном состоянии, полагаясь на гликолиз мышц для обеспечения энергией, что приводит к повышению уровня ЛДГ и BUN, вызывая ряд функциональных нарушений, таких как нервная проводимость и сокращение мышц, влияя на производство, высвобождение и хранение энергии, и в дальнейшем приводя к физической усталости. Данное исследование показало, что Gynostemma pentaphyllum может значительно снизить уровень BUN и активность LDH в сыворотке крови мышей с CFS, что указывает на то, что Gynostemma pentaphyllum может уменьшить накопление продуктов метаболизма в организме. Результаты вестерн-блоттинга показали, что Gynostemma pentaphyllum может повышать уровень экспрессии PI3K и Akt, одновременно снижая уровень экспрессии P-PI3K, P-AKT и STAT3, тем самым регулируя сигнальный путь PI3K/AKT. Это позволяет предположить, что сигнальный путь PI3K/AKT может быть ключевым для Gynostemma pentaphyllum при лечении синдрома хронической усталости.

Таким образом, основные активные компоненты Gynostemma pentaphyllum, такие как кверцетин и изорамнетин, могут воздействовать на многочисленные мишени, такие как STAT3, TP53, SRC, AKT1, HSP90AA1, регулируя окислительный стресс и энергетический метаболизм, и регулировать многочисленные пути, такие как сигнальный путь PI3K/AKT. Они обладают потенциалом для лечения CFS с помощью множества компонентов, мишеней и путей. Данное исследование может послужить основой для углубленного изучения и клинического применения Gynostemma pentaphyllum.