Механизм действия 6-имберола в улучшении нарушений метаболизма глюкозы и липидов в миобластах L6 на основе исследования сетевой фармакологии
Дисрегуляция метаболизма глюкозы и липидов, являясь важной характеристикой метаболических заболеваний, серьезно угрожает здоровью человека. С быстрым ростом рациона с высоким содержанием жиров и сахара все большее внимание привлекают ожирение, диабет, гипертония, дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени, атеросклероз и другие заболевания, связанные с метаболизмом глюкозы и липидов. Инсулинорезистентность (ИР) - одна из основных патологий обмена глюкозы и липидов, обычно встречающаяся у пациентов с нарушением обмена глюкозы и липидов. Скелетная мышца является важным участком энергетического обмена в организме и основным органом потребления глюкозы. Около 80% поглощения глюкозы и потребления жирных кислот, вызванных стимуляцией инсулином, завершается в скелетных мышцах. Поэтому скелетная мышечная ткань играет важную роль в развитии инсулинорезистентности и является ключевой периферической тканью для регуляции метаболизма глюкозы и липидов. Исследования показали, что нарушение энергообеспечения митохондрий мышц, повышенное потребление жирных кислот и снижение их окисления тесно связаны с нарушениями метаболизма глюкозы и липидов, такими как отложение липидов, ИР, диабет 2 типа (T2DM). Создание модели нарушения обмена глюкозы и липидов путем стимуляции миобластов крысы L6 свободными жирными кислотами было использовано для оценки различных потенциальных гипогликемических и липидоснижающих препаратов. Однако из-за сложного механизма регуляции метаболизма глюкозы и липидов, единственной цели лекарственной терапии и риска побочных реакций поиск безопасных, эффективных и комплексных препаратов для улучшения нарушений метаболизма глюкозы и липидов всегда был сложной проблемой для врачей-клиницистов. Традиционная китайская медицина обладает очевидными характеристиками и преимуществами в профилактике и лечении нарушений метаболизма глюкозы и липидов, такими как многоцелевость, многопутевость, синергическое усиление и синергическое взаимодействие.

Традиционная китайская медицина считает, что заболевания, связанные с нарушением обмена глюкозы и липидов, относятся к категориям утоления жажды, зуда селезенки, помутнения флегмы, усталости, рубцов симптомов и накопления. Они представляют собой группу синдромов, вызванных дисфункцией органов и потерей жидкостей в организме вследствие переливания крови. Липиды крови и сахар крови - это питательные жидкости крови и тела, которые представляют собой рафинированные вещества, образующиеся в результате превращения воды и зерен. В физиологических условиях органы хорошо функционируют, а эссенция воды и злаков проникает в кровеносные сосуды, согревая кожу и питая органы и кости. Переедание жирного, сладкого и сладкого вина, долгое сидение и долгое лежание могут повредить нрав, селезенка не перегоняет эссенцию, эссенция не может подняться в легкие и пойти по ста венам, эссенция воды и зерна остается неизменной, почва засоряется, дерево застаивается, застой превращается в жар, потребление газа вредит телесной жидкости, прозрачный газ не поднимается, мутная инь не опускается, накопление сырости порождает флегму, а задержка флегмы вызывает усталость. Мутная флегма и привыкание приводят к повышению уровня сахара и липидов в крови из-за торможения меридианов и висцеральных каналов, что является основной причиной и патогенезом заболеваний, связанных с нарушением обмена глюкозы и липидов. Имбирь - это корневище Zingiber officinale Rosc, растения семейства имбирных. Имбирь - одна из самых распространенных приправ в мире, а также одна из наиболее часто используемых трав в традиционной медицине. Традиционная китайская медицина считает, что имбирь обладает острым вкусом и способен разгонять мокроту, регулировать меридианы селезенки, желудка и легких, согревать середину, рассеивать холод, сухую сырость и устранять мокроту. Он широко используется для регулирования работы селезенки и желудка, а также для лечения мокроты и сырости. Имбирь способен улучшать липидный обмен и обладает хорошим липидоснижающим эффектом. Содержащийся в имбире 6-гингерол обладает высокой биологической активностью в отношении снижения уровня липидов. Наши предыдущие исследования показали, что 6-имнгерол может значительно улучшить жировую дистрофию печени, отложение липидов, функцию митохондрий, гипертриглицеридемию и чувствительность к инсулину у крыс, индуцированную высоким содержанием фруктозы и старением. Pournaderi et al. обнаружили, что 6-гингерол, как основной активный ингредиент имбиря, обладает значительным противовоспалительным и антиоксидантным действием. Алгандаби и др. отметили, что противовоспалительный эффект 6-имбингерола может предотвращать и лечить фиброз печени у крыс. Сараванан и др. обнаружили, что 6-имнгерол уменьшает ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, регулируя распределение липидов и корректируя уровни инсулина, лептина, амилазы и липазы.

Несмотря на многочисленные сообщения в литературе о том, что 6-имнгерол может улучшать нарушения метаболизма глюкозы и липидов, его конкретные мишени и механизмы действия до сих пор неясны. С развитием биоинформатики поиск лекарственных мишеней на основе сетевой фармакологии становится все более актуальным направлением исследований. В данном исследовании сетевая фармакология сочетается с экспериментами in vitro для изучения цели и механизма действия 6-имберола при лечении нарушений обмена глюкозы и липидов в миобластах крыс L6, индуцированных высоким содержанием фруктозы и олеиновой кислоты.

Нарушение обмена глюкозы и липидов - это заболевание, в котором участвуют наследственность, окружающая среда, дух, диета и другие факторы. В его механизме задействованы в основном нейроэндокринно-иммунные нарушения, инсулинорезистентность, окислительный стресс, воспалительная реакция, дисбаланс кишечной флоры и т. д. Основными клиническими проявлениями являются гипергликемия, дислипидемия, жировая дистрофия печени, избыточный вес, гипертония, атеросклероз и др. В данном исследовании была построена генная регуляторная сеть для нарушений метаболизма глюкозы и липидов под действием 6-гингерола и установлено, что сигнальный путь PI3K-AKT тесно связан с мишенью 6-гингерола. Дальнейшее картирование генов показало, что путь PI3KAKT, mTOR, ERK и NF - κ B-p65 могут быть важными мишенями для действия 6-гингерола.

Сигнальный путь PI3K-AKT является основным сигнальным путем, активируемым инсулином. После того как инсулин активирует этот путь, он индуцирует последующие реакции белкового каскада и участвует в метаболизме глюкозы и липидов. PI3K активирует AKT, который фосфорилирует нижележащие субстраты, участвующие в регуляции различных клеточных функций, включая апоптоз, метаболизм и прогрессию клеточного цикла. Когда организм находится в состоянии ИР, трансдукция этого сигнального пути также нарушается, а связанные с ним функциональные пути трансдукции ослабевают или блокируются. Снижается уровень фосфорилирования субстратов инсулинового рецептора (IRS), белков PI3K и AKT в этом пути. Нарушение работы PI3K-AKT-пути связано с развитием ожирения и нарушениями метаболизма глюкозы и липидов. Результаты данного исследования показали, что по сравнению с контрольной группой уровень гена AKT и фосфорилирование белка были снижены в модельной группе; по сравнению с модельной группой уровень гена AKT и фосфорилирование белка были повышены в группе лечения; не было значительной разницы в гене PI3K между группами, и по сравнению с модельной группой уровень белка PI3K был значительно повышен в группе лечения. Это позволяет предположить, что 6-имберол может преодолеть повреждение сигнального пути инсулина и улучшить нарушения метаболизма глюкозы и липидов за счет регуляции пути PI3K-AKT. MTOR - это серин/треониновая киназа длиной 289 кД, являющаяся нисходящим звеном PI3K-AKT и важным молекулярным звеном между необходимыми питательными веществами и метаболическими процессами для роста клеток. Исследования показали, что при высоком содержании жиров уровень фосфорилирования mTOR повышается. Ингибирование фосфорилирования mTOR может способствовать активации сигнальных путей аутофагии и улучшению инсулинорезистентности, тем самым улучшая нарушения обмена глюкозы и липидов. Ю и др. продемонстрировали, что 6-имнгерол ингибирует экспрессию p-mTOR. Результаты этого исследования показали, что по сравнению с контрольной группой в модельной группе наблюдалась повышенная экспрессия pmTOR; по сравнению с модельной группой введение p-mTOR было снижено, что позволяет предположить, что 6-имнгерол может ингибировать фосфорилирование mTOR для улучшения нарушений метаболизма глюкозы и липидов.

Ниши и др. обнаружили, что длительный дисбаланс липидного обмена может привести к эктопическому распределению жира (липотоксичности) в периферических органах, включая почки, сердце и скелетные мышцы, что ускоряет периферическое воспаление и развитие заболеваний. Исследования показали, что эктопическое отложение липидов в скелетных мышцах может способствовать возникновению воспаления. В последние годы появляется все больше доказательств того, что существует потенциальная связь между хроническим воспалением низкой степени тяжести и нарушениями метаболизма глюкозы и липидов (такими как инсулинорезистентность, явное ожирение и диабет 2 типа), которые связаны с аномальной выработкой факторов воспаления. Повышенный уровень воспалительных цитокинов может влиять на сигнальные молекулы инсулина и липидов, что приводит к нарушениям метаболизма глюкозы и липидов. Лонго и др. также обнаружили, что нарушения обмена глюкозы и липидов могут быть улучшены путем улучшения воспаления и чувствительности тканей к инсулину. Исследования показали, что транскрипция генов и экспрессия воспалительных цитокинов требуют активации ядерного транскрипционного фактора каппа В (NF - κ B), причем активация NF - κ B связана с митоген-активированной протеинкиназой (MAPK). NF - κ B является эукариотическим транскрипционным фактором, связанным с окислительным стрессом, а p65 - важная субъединица, участвующая в активации NF - κ B. Активированный NF - κ B попадает в ядро и индуцирует экспрессию многих генов, участвующих в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета, клеточной адгезии, воспалительной реакции и антиапоптотических механизмов. MAPK-путь играет важную роль в воспалительном ответе, включая каскадную реакцию, опосредованную p38 MAPK и ERK. Активация этого сигнального пути связана с повышенным высвобождением факторов воспаления, таких как TNF - α, вызванным активацией NF - κ B пути, тем самым усугубляя воспалительную реакцию. В настоящее время многочисленные эксперименты in vitro и in vivo показали, что активные ингредиенты имбиря оказывают сильное противовоспалительное действие, ингибируя NF - κ B и фосфорилирование MAPK. NF - κ B может опосредовать регуляцию различных медиаторов воспаления, включая TNF - α, IL-1 β, IL-6, IL-8 и т. д. Исследования также показали, что 6-гингерол, выделенный из съедобного имбиря, обладает противовоспалительным действием. В этом исследовании было обнаружено, что по сравнению с контрольной группой в модельной группе были повышены уровни белка IL-1 β, TNF - α, p-ERK и p-NF - κ Bp65; после приема препарата ситуация изменилась на противоположную, что указывает на то, что 6-имбирь может улучшать нарушения обмена глюкозы и липидов путем регулирования посттрансляционных уровней ERK и NF - κ B-p65, блокировать провоспалительные факторы IL-1 β и TNF - α и уменьшать воспаление.

Таким образом, 6-имберол может ингибировать фосфорилирование ERK и NF - κ B-p65 белков, тем самым уменьшая воспалительную реакцию и улучшая инсулинорезистентность путем регулирования оси PI3K/AKT/mTOR. Данное исследование позволило выяснить потенциальные мишени 6-имберола в лечении нарушений обмена глюкозы и липидов, что создает теоретическую основу для клинического применения 6-имберола.