18 β - глицирретиновая кислота ингибирует апоптоз эндотелиальных клеток, вызванный оксидом низкой плотности, через путь гликолиза PGK1
Атеросклероз (АС) является одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эндотелиальные клетки аорты человека (HAECs) связаны с развитием атеросклеротических поражений. Кроме того, предыдущие исследования показали, что аномальная миграция, пролиферация и апоптоз HAECs тесно связаны с прогрессированием АС. Окисленный липопротеин низкой плотности (ox LDL) может нарушать функцию эндотелиальных клеток аорты человека и является одним из ключевых факторов риска, способствующих прогрессированию атеросклероза. Было установлено, что гликолиз является одним из наиболее важных метаболических путей, участвующих в формировании атеросклероза. Sarrazy et al. обнаружили, что снижение уровня экспрессии транспортера глюкозы 1 у атеросклеротических мышей может улучшить поглощение глюкозы мышами и сыграть антиатеросклеротическую роль. Matsui et al. обнаружили, что снижение гликолиза путем ингибирования активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может уменьшить уровень супероксида в кровеносных сосудах, тем самым облегчая повреждение атеросклероза у мышей. В другом исследовании было обнаружено, что PGK1, ключевой ген пути гликолиза, участвует в индуцированном ЛПНП апоптозе эндотелиальных клеток активной вены человека. Приведенные выше результаты свидетельствуют о том, что путь гликолиза играет важную роль в патологическом процессе атеросклероза.
18 β - глицирретиновая кислота (ГА) является ключевым биоактивным компонентом солодки, который обладает различными фармакологическими эффектами, такими как противовоспалительный, антиоксидантный, противовирусный и противораковый. Среди них особенно значителен антиоксидантный эффект, который также может оказывать положительное воздействие в большей степени за счет биологической трансформации и других процессов. Wang et al. обнаружили, что ГА может ингибировать секрецию воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6), и апоптоз эндотелиальных клеток пупочной вены, индуцированный липополисахаридом (LPS), предполагая, что ГА может ингибировать воспаление и апоптоз эндотелиальных клеток. Однако о том, может ли ГА подавлять апоптоз эндотелиальных клеток и предотвращать атеросклероз посредством гликолиза, пока не сообщалось. Поэтому данное исследование основано на PGK1-опосредованном пути гликолиза, чтобы изучить молекулярный механизм ГА в ингибировании апоптоза эндотелиальных клеток, предоставляя новые идеи и научную основу для профилактики и лечения АС.

В последние годы исследования показали, что ГА, как ключевой биоактивный компонент солодки, обладает определенными профилактическими и терапевтическими эффектами в отношении различных сердечно-сосудистых заболеваний. ГА подавляет пролиферацию гладких мышечных клеток легочных артерий путем регулирования пути RhoA/Rho киназы, тем самым предотвращая и леча легочную артериальную гипертензию. Янг и др. обнаружили с помощью метаболомического анализа, что ГА может облегчить метаболические нарушения у крыс с легочной гипертензией за счет антиоксидантного и противовоспалительного эффектов, улучшить способность организма противостоять гипоксии и восстановить различные метаболические пути (энергетический обмен, обмен аминокислот, липидный обмен). Кроме того, ГА может регулировать различные сердечно-сосудистые функции путем ингибирования IP3-опосредованного кальциевого сигнального пути в эндотелиальных клетках. Например, он может улучшать диастолическую функцию сердца за счет снижения перегрузки внутриклеточным кальцием и подавлять апоптоз ишемических клеток миокарда за счет регуляции пути p38 MAPK, опосредованного притоком кальция. Однако механизм действия ГА в профилактике и лечении АГ в настоящее время остается неясным.
В данном исследовании оксЛДЛ использовался для обработки эндотелиальных клеток аорты человека с целью имитации клеточной модели атеросклероза in vitro. Было обнаружено, что в модели повреждения эндотелиальных клеток, вызванного оксидом липопротеина, уровни проапоптотических маркеров расщепленной каспазы-3, расщепленной каспазы-9, Bax и TUNEL значительно увеличились, в то время как уровни антиапоптотического фактора Bcl2 были значительно снижены. Добавление низких, средних и высоких доз ГА эффективно подавляло уровни проапоптотических маркеров Caspase-3, Caspase-9, Bax и TUNEL и способствовало экспрессии антиапоптотического фактора Bcl2, что свидетельствует о том, что ГА может ингибировать индуцированный oxLDL апоптоз эндотелиальных клеток. Дальнейшие исследования показали, что в модели апоптоза эндотелиальных клеток, индуцированного оксидом ЛПНП, значительно повышается уровень экспрессии ключевых гликолитических генов PGK1, GLUT1, HK2 и PKM, что указывает на активацию гликолитического метаболизма клеток в процессе апоптоза эндотелиальных клеток, индуцированного оксидом ЛПНП. Добавление низких, средних и высоких доз ГА может эффективно подавлять уровни экспрессии ключевых генов, участвующих в гликолизе, что указывает на то, что ГА может ингибировать путь гликолиза, индуцированный оксидом ЛПНП в эндотелиальных клетках. Несколько исследований подтвердили, что гликолиз является одним из наиболее важных метаболических путей, участвующих в формировании атеросклероза. Результаты этого исследования также подтвердили, что гликолиз участвует в процессе апоптоза эндотелиальных клеток, индуцированного оксидом ЛПНП, а ГА может ингибировать путь гликолиза в эндотелиальных клетках, индуцированный оксидом ЛПНП. В этом исследовании также было обнаружено, что добавление агониста PGK1 теразозина может значительно отменить ингибирующий эффект ГА на апоптоз эндотелиальных клеток, индуцированный оксидом низкой плотности. Приведенное выше исследование показывает, что ГА ингибирует апоптоз эндотелиальных клеток через PGK1-опосредованный путь гликолиза. PGK1 - первый фермент, катализирующий производство АТФ в гликолизе, и ключевой ген, опосредующий путь гликолиза. Zhang et al. обнаружили, что экспрессия белка PGK1 в модели эндотелиальных клеток аорты человека, обработанных оксид-ЛПНП, значительно повышена, и результаты этого исследования согласуются с вышеизложенными, указывая на то, что PGK1-опосредованный путь гликолиза является важным патологическим механизмом атеросклероза.
В заключение следует отметить, что в данном исследовании было установлено, что ГА подавляет апоптоз эндотелиальных клеток, индуцированный оксидом низкой плотности, путем ингибирования PGK1-опосредованного пути гликолиза, что дает новые идеи и мишени для лечения атеросклероза.