Исследование материальной основы и механизма действия отвара Цинфэй Пайду в лечении COVID-19 на основе сетевой фармакологии
С декабря 2019 года в Китае стремительно развивается эпидемия пневмонии, вызванной новым коронавирусом (COVID-19), и Всемирная организация здравоохранения объявила COVID-19 чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения (ЧСЗМЗ), вызывающей международную озабоченность. Согласно Плану диагностики и лечения пневмонии, вызванной новым коронавирусом (пробная версия 5), изданному Национальной комиссией по здравоохранению, общими клиническими проявлениями COVID-19 являются лихорадка, кашель, миалгия, усталость (утомляемость), симптомы со стороны пищеварительного тракта, одышка и другие симптомы. При визуализационных исследованиях КТ легких показывает различные особенности визуализации в зависимости от стадии заболевания. Среди них тяжелые случаи характеризуются диффузным поражением обоих легких, выглядящим как "белые легкие", обычно сопровождающимся признаком раздувания бронхов и просвечиванием сосудов.

Согласно традиционной китайской медицине, большинство вирусных инфекций пневмонии вызваны экзогенными лихорадочными заболеваниями, вызванными возбудителями простуды. В "Трактате о повреждении холодом" говорится, что зима - самый распространенный сезон для возбудителей холода, которые повреждают поверхность кожи. Из-за холодного характера и того, что холод является иньским патогеном, он может легко повредить ян-ци. Поэтому возбудители холода могут подавлять ян-ци, что приводит к застою вэй-ян и препятствует его высвобождению. Основными проявлениями синдрома брюшного тифа являются жар и озноб, сильная головная боль, отсутствие потоотделения и плавающий пульс. При сильном воздействии внешнего холода или недостаточности ян-ци в организме возбудитель холода может проникнуть непосредственно в тело, повредить селезенку и почки, формируя такие симптомы, как озноб, холод в конечностях, дрожь, диарея и т. д. Во "Внутреннем каноне Желтого императора" распространенная и очень заразная "внешняя лихорадка" называется "эпидемической язвой". С точки зрения этиологии, "эпидемическая язва" считается болезнью аномальной удачи. В "Трактате о происхождении и симптомах различных болезней" говорится следующее: "Те, кто страдает от болезней в текущий период, должны быть теплыми весной, но вместо холода, жаркими летом, но вместо холода, прохладными осенью, но вместо жары, и холодными зимой, но вместо тепла. У них нет своих особенностей от времени. Это те, кто болеет одинаково часто в течение всего года". В "Су вэнь - Ци фа лунь" также есть подобное рассуждение, которое гласит: "Когда мы слышим о приходе пяти эпидемий, все они, независимо от размера, подвержены заражению и имеют схожие симптомы". Принято считать, что большинство распространенных "экзогенных тепловых заболеваний" также являются инфекционными, но их инфекционность в определенной степени варьируется. Лихорадка обычно не вызывает эпидемий. Теплая эпидемия" относится к классу высококонтагиозных заболеваний, которые могут вызывать эпидемии среди "экзогенных лихорадок".

Национальная администрация традиционной китайской медицины провела пилотный эксперимент по использованию детокс-отвара Цинфэй для лечения пациентов с пневмонией, инфицированных вирусом COVID-19, и добилась хорошего терапевтического эффекта. Qingfei Detox Decoction - это оптимизированная комбинация нескольких классических формул для лечения экзогенных лихорадочных заболеваний, вызванных возбудителями простуды, описанных в "Трактате о холодовом поражении и различных заболеваниях" Чжан Чжунцзина во времена династии Хань. Учитывая, что механизм действия детоксикационного отвара Цинфэй в лечении COVID-19 до конца не выяснен, а также сложный состав и многочисленные цели формул традиционной китайской медицины, в данном исследовании используются методы сетевой фармакологии для изучения известных биологически активных компонентов и целей формул традиционной китайской медицины с систематической и целостной точки зрения. Кроме того, на основе анализа топологии сети, молекулярного докинга, анализа обогащения GO и анализа обогащения KEGG-путей анализируется механизм действия отвара детоксикации Цинфэй в лечении COVID-19, что создает теоретическую основу для лечения COVID-19 с помощью отвара детоксикации Цинфэй.

Согласно статистике, 82% пациентов с COVID-19 страдают от кашля и 31% - от одышки, что указывает на то, что основной очаг заболевания находится в легких. 11% пациентов испытывают мышечные боли, а 8% - головные боли, что свидетельствует о вторичном очаге заболевания в дыхательных путях. Внутренний канон Желтого императора считает, что "экзогенная лихорадка" - это тип заболевания, характеризующийся лихорадкой в качестве основного симптома из-за воздействия шести патогенных факторов. Помимо лихорадки, брюшного тифа и теплых болезней, к категории "экзогенной лихорадки" относятся и другие заболевания, такие как тепловой удар, малярия и дизентерия. В книге "Су Вэнь - Ре Лунь" говорится следующее: "Когда человек получает травму от холода, это называется болезнью жара. Хотя жара не смертельна, те, кто страдает и от холода, и от болезни, не избегут смерти". Это говорит о том, что название жара основано на его симптомах, а высокая интенсивность жара вызвана неспособностью ян-ци выйти наружу, что приводит к потоотделению и рассеиванию. В "Су вэнь - ци ци тун тянь лунь" говорится о том, что "из-за холода желание подобно движению, повседневная жизнь подобна удару, а воздух - парению". В "Линь Шу - Суй Лу Лунь" говорится, что "от холода кожа становится срощенной, коленная система закрывается, поры закупориваются и блокируются, энергия ян не может выйти и собирается на поверхности, поэтому появляется лихорадка". В дополнение к болезням холода и тепла, когда возбудители холода вторгаются в кожу, мышцы и кости, появляются такие симптомы, как холодное тепло кожи, холодное тепло мышц и холодное тепло костей, и соответствующие изменения могут происходить, когда они всасываются в совместимые органы". Это говорит о том, что клинические проявления пациентов с COVID-19 соответствуют описанию внешнего тепла, вызванного возбудителями холода, в традиционной китайской медицине.

Согласно анализу формулы детокс-отвара Цинфэй, он изготавливается путем модификации и сокращения "отвара Максинг Ганши" и "отвара Шеган Махуанг". Ма Синь Гань Ши Тань в основном используется для лечения таких симптомов, как лихорадка, вздутие живота, боль, кашель, застой холода и даже блокировка, вызванная токсинами. Клиническая практика показала, что эта формула обладает значительным клиническим эффектом в борьбе с эпидемическими вирусами. She Gan Ma Huang Tang - отхаркивающее средство с эффектами согревания легких и стимулирования диуреза, уменьшения ци и устранения флегмы, а также лечения застоя холодной флегмы, застоя в легких и синдрома обструкции горла. Клиническая практика доказала, что эта формула оказывает хорошее клиническое действие при воспалении трахеи, астме, воспалении легких и т. д.

В данной статье используются методы сетевой фармакологии для изучения эффективных компонентов детоксикационного отвара Цинфэй, входящих в состав крови, строится интерактивная сетевая диаграмма "активный ингредиент-цель", проводится скрининг 302 активных ингредиентов и 32 сопутствующих заболеванию целей детоксикационного отвара Цинфэй, на основе анализа топологии сети получены 10 значимых эффективных соединений и 5 ключевых целей, включающих 28 значимых биологических процессов и 144 значимых пути. Механизм действия детоксикационного отвара "Цинфэй" в лечении COVID-19 объясняется с точки зрения мишеней и сигнальных путей. Среди 10 значительно эффективных соединений кверцетин обладает хорошим отхаркивающим и подавляющим кашель действием, а также определенным противоастматическим эффектом; лютеолин обладает различными фармакологическими свойствами, такими как противовоспалительное, противоаллергическое, снижающее уровень мочевой кислоты, противоопухолевое, антибактериальное, противовирусное и др. В основном он используется в клинической практике для подавления кашля, удаления мокроты, противовоспалительного действия, снижения уровня мочевой кислоты и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Другие исследования показали, что лютеолин связывается с белком S2 коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), препятствуя проникновению вируса в клетки хозяина; нарингенин обладает различными фармакологическими свойствами, такими как противовоспалительное, антиоксидантное, противораковое, противоопухолевое, противовирусное и противофиброзное действие; Кемпферол, как распространенное флавоноидное соединение, обладает противоинфекционным, противовоспалительным, противораковым и другими эффектами; Бета-ситостерин обладает холестеринопонижающим, противокашлевым, отхаркивающим, противоопухолевым и восстанавливающим ткани эффектами, и широко используется при хроническом бронхите. Его противовоспалительный механизм включает в себя подавление активности медиаторов воспаления, таких как PGE2, брадикинин и гистамин, а также подавление миграции свободных клеток. Стигмастерол, также известный как стигмастерол или стерол, - это растительный стерол с выраженной физиологической и поверхностной активностью, включая противовоспалительное, антиоксидантное, противораковое и холестеринопонижающее действие. Scutellaria baicalensis имеет долгую историю лекарственного использования в Китае. Основными действующими веществами Scutellaria baicalensis являются байкалеин и вогонин, которые оказывают антибактериальное и противовирусное действие, сжигают свободные радикалы кислорода, обладают антиоксидантным, жаропонижающим, обезболивающим, противовоспалительным и регулирующим иммунную функцию действием. Изорамнетин оказывает противокашлевое и мокротоотделяющее действие, а нобилетин - противогрибковое, противоаллергическое, противовоспалительное, противораковое, противотромботическое, противоэпилептическое, противосвертывающее, противохолинэстеразное и другие действия. В эксперименте по молекулярной стыковке важный эффективный ингредиент кверцетин в отваре детоксикации Цинфэй показал хорошую стыковку с ключевой мишенью TPGS2 для лечения COVID-19, что указывает на то, что соединения, содержащиеся в отваре детоксикации Цинфэй, могут обладать потенциальным анти-COVID-19 эффектом. Для дальнейшего выяснения роли детоксикационного отвара Цинфэй в регулировании ключевых мишеней в данном исследовании были определены пять ключевых мишеней с помощью анализа GO-обогащения. Среди них синтазы перекиси водорода I и II (PTGS1 и PTGS2) в основном регулируют связывание гемоглобина и активность диоксигеназы, участвуют в воспалительных реакциях и усиливают действие провоспалительных медиаторов; индуцибельная синтаза оксида азота (NOS2) может действовать как биологический медиатор в различных процессах, включая нейротрансмиссию, антимикробную и противоопухолевую активность; рецептор пероксисомного пролифератора (PPARG) играет важную роль в различных воспалениях. PPARG может подавлять активность различных факторов транскрипции, включая ядерный фактор каппа B (NF - κ B) и белок-активатор, тем самым регулируя противовоспалительный ответ клеток и играя защитную роль при различных заболеваниях; Митоген-активируемая протеинкиназа 14 (MAPK14) является членом семейства MAP-киназ, участвующих в различных процессах, таких как пролиферация клеток, дифференциация, регуляция транскрипции и развитие, а также способствующих регуляции и активации воспалительных цитокинов. Путем анализа ключевых мишеней было установлено, что основной путь включает сигнальный путь, связанный с IL-17, который активирует нижележащие пути, включая NF - κ B, MAPK и C/EBP через соответствующие рецепторы, вызывая экспрессию антимикробных пептидов, цитокинов и хемокинов, играя решающую роль как в острой, так и в хронической воспалительной реакции; Путь, связанный с туберкулезом, при котором микобактерии туберкулеза передаются через воздух и кровеносную систему в другие части тела, в основном поражают легкие, нарушают созревание фагосом, презентацию антигенов, апоптоз клеток и иммунную систему хозяина, а также приводят к возникновению стойких или латентных инфекций; Фактор некроза опухоли (TNF), являясь важным цитокином, может индуцировать различные внутриклеточные сигнальные пути, включая апоптоз и выживание клеток, а также воспаление и иммунитет; Сигнальный путь митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) регулируется внеклеточными киназами, связанными с сигналом, такими как ERK, JUN, P38 и ERK5, которые вовлечены в различные клеточные функции, включая пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток; путь дифференцировки клеток Th17 вовлечен в иммунный ответ на внеклеточные микроорганизмы и процессы, связанные с аутоиммунными заболеваниями, регулируя экспрессию IL-17, который имеет решающее значение для иммунитета и защиты хозяина; Ptx и ACT - основные белковые токсины Bordetella pertussis в сигнальном пути, связанном с коклюшем, которые могут ингибировать множество нижележащих путей; Цитомегаловирус человека (HCMV) - это оболочечный двухцепочечный ДНК-вирус в сигнальном пути цитомегаловирусной инфекции человека, принадлежащий к семейству β-герпесвирусов. Он вызывает активацию PI3-K/AKT-пути.

Отвар для детоксикации Цинфэй может регулировать физиологические процессы, такие как метаболизм, транскрипция и воспалительная реакция, посредством таких биологических функций, как связывание рецепторов цитокинов, антиоксидантная активность, связывание фосфатаз, связывание гема, активность MAP-киназ, связывание протеинфосфатаз, активность пероксидаз и активность оксидоредуктаз. Кроме того, он может оказывать противовоспалительное и иммунорегулирующее действие через связанные сигнальные пути, такие как IL-17, TNF, MAP и Tuberculosis. В данном исследовании использовались методы сетевой фармакологии и биоинформатики для предварительной проверки фармакологического механизма действия отвара "Цинфэй Детокс" и объяснения на молекулярном уровне того, что отвар "Цинфэй Детокс" вмешивается в возникновение и развитие COVID-19 из нескольких компонентов, целей и путей посредством многогранного сотрудничества.