Результаты исследований натуральных продуктов, направленных на ангиогенез опухолей
Традиционное лечение рака в основном подавляет или убивает опухолевые клетки, воздействуя на разные стадии их роста. Несмотря на значительные результаты, оно чревато лекарственной устойчивостью и серьезными побочными реакциями. В 1971 году Фолкман и др. подробно описали важную роль ангиогенеза в росте и метастазировании опухолей и выдвинули гипотезу о контроле роста опухолевых клеток путем ингибирования ангиогенеза, что дало новые идеи для лечения опухолей. Ангиогенез - это сложный процесс роста или разветвления новых кровеносных сосудов от уже существующих, который связан со многими патологическими процессами и является одной из десяти главных характеристик солидных опухолей. Он также является терапевтической мишенью для различных видов рака, таких как рак легких, рак печени, рак почек, рак прямой кишки и рак яичников. Недавние исследования показали, что рост и метастазирование опухолей зависят от кислорода и питательных веществ, поступающих через неоваскуляризацию. Если подавить опухолевый ангиогенез, опухоль перейдет в "спящее состояние", а скорость пролиферации и смертность опухолевых клеток придут в равновесие. Поэтому ингибирование ангиогенеза может подавить рост и метастазирование опухоли, перекрыв источник питательных веществ и доставку кислорода к опухолевым клеткам.

Процесс ангиогенеза в опухоли регулируется множеством ангиогенных и ингибирующих факторов. Как только баланс между ними нарушается, активируется "переключатель ангиогенеза", и опухоль начинает генерировать новые кровеносные сосуды. Среди них наиболее эффективным специфическим промотором ангиогенеза в настоящее время считается фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который может секретироваться различными клетками: опухолевыми, эндотелиальными и стромальными. VEGF и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) играют ключевую роль в ангиогенезе опухолей. Когда VEGF связывается с VEGFR, он может активировать нижележащие пути, такие как PI3K/Akt, PTEN/Akt, Akt/mTOR, NF - κ B и MAPK/ERK, вызывая пролиферацию, дифференцировку и миграцию эндотелиальных клеток и способствуя ангиогенезу опухоли. Кроме того, существует множество других ангиогенных факторов, таких как фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), индуцибельный фактор гипоксии-1 (HIF-1), ангиопоэтин (ANG), инсулиноподобный фактор роста (IGF), матричные металлопротеиназы (MMP) и фактор некроза опухоли (TNF). Среди них лиганды семейства PDGF связываются с рецептором фактора роста тромбоцитов (PDGFR) и активируют нижележащие сигнальные пути Ras/MAPK, JAK/STAT, NF - κ B, вызывая фосфорилирование ERK1/2, способствуя секреции ангиогенных факторов, таких как ANG и VEGF, стимулируя пролиферацию эндотелиальных клеток, а также участвуя в регуляции созревания сосудов и миграции опухолевых клеток. FGF и рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) могут не только регулировать рост и дифференцировку нормальных клеток, но и способствовать увеличению плотности и проницаемости сосудов опухоли, а также совместно с VEGF вызывать ангиогенез. Предыдущие исследования показали, что экспрессия FGF может активировать нижележащие сигнальные пути, такие как Ras/MAPK, PI3K/Akt и PKC, способствуя пролиферации, дифференцировке и ангиогенезу опухолевых клеток. Синергия между PDGF, FGF и VEGF считается важным процессом в ангиогенезе и метастазировании. Кроме того, уровень активности HIF-1 в опухолевых клетках тесно связан с их инвазией, метастазированием, ангиогенезом и устойчивостью к лечению. В условиях гипоксии в опухолевых клетках активируются пути PI3K/Akt и Ras/Raf/MAPK, индуцирующие синтез белка HIF-1 α. В то же время HIF-1 α и HIF-1 β могут связываться, образуя гетеродимеры HIF-1, которые связываются с элементами HRE в промоторных/энхансерных областях целевых генов, тем самым участвуя в транскрипции генов, связанных с ангиогенезом, таких как VEGF, и способствуя ангиогенезу опухоли. При углубленном изучении механизма регуляции опухолевого ангиогенеза учеными было установлено, что блокирование связывания ангиогенных факторов с их специфическими рецепторами, ингибирование активации их сигнальных путей в эндотелиальных клетках и, таким образом, ингибирование инвазии, миграции и снижения сосудистой проницаемости эндотелиальных клеток являются основными механизмами ингибирования опухолевого ангиогенеза. Таким образом, блокируя образование опухолевых кровеносных сосудов, можно прекратить снабжение опухолевых клеток питательными веществами, тем самым подавляя возникновение и развитие опухолей. В настоящее время таргетная терапия ангиогенеза стала важной стратегией лечения опухолей и имеет широкие перспективы клинического применения.

В последние годы, с увеличением стоимости и длительного цикла разработки химически синтезированных лекарств, процент успеха значительно снизился, особенно в связи с возникновением проблем лекарственной устойчивости, что значительно ограничивает клиническое применение и эффективность противоопухолевых препаратов. Натуральные продукты (НП) стали основным источником разработки новых лекарственных средств благодаря своим новым и разнообразным структурам, низкой токсичности и побочным эффектам, сильной биологической активности, уникальным механизмам действия и широкому спектру мишеней и привлекли широкое внимание ученых. В 1804 году Фридрих выделил чистый морфин из мака, положив начало изучению НПВ. НП относятся к низкомолекулярным органическим соединениям, производимым организмами в природе и обладающим особыми биологическими функциями. НП всегда были источником ведущих соединений при разработке лекарств, особенно противораковых и антибактериальных препаратов. Большинство рецептурных препаратов, одобренных Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) или Европейским медицинским агентством (EMA), разработаны на основе природных продуктов или их производных, например, противораковый природный продукт паклитаксел, одобренный FDA в декабре 1992 года для второй линии лечения рака яичников, и его производное доцетаксел, который также был одобрен FDA в мае 1996 года для лечения рака молочной железы, местной поздней стадии после неудачной платиновой терапии или метастатического немелкоклеточного рака легкого, метастатического рака желудка и плоскоклеточного рака головы и шеи; Винкрис, который был одобрен FDA для продажи в июле 1988 года, используется для лечения рака мочевого пузыря и других видов рака крови и солидных опухолей, включая лимфу Ходжкина; Производные камптотецина также были одобрены FDA, такие как топотекан (Hycamtin), который был одобрен FDA в 1996 году для первой линии лечения мелкоклеточного рака легких (SCLC) 25 февраля 2011 года, и иринотекан (Camptosar, Onifyde), который был одобрен FDA для первой линии лечения метастатического колоректального рака 14 июня 1996 года; новый противоопухолевый препарат гинзенозид Rg3 отечественной разработки получил сертификат CFDA на новый препарат в 2000 году. Кроме того, новые производные камптотецина, такие как DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915 и т.д., все еще находятся в процессе дальнейших исследований и разработок, а некоторые из них уже одобрены для клинических испытаний.

Данная статья посвящена исследованиям природных продуктов с противоопухолевой ангиогенной активностью, а также классификации их целевых факторов ангиогенеза (см. табл. 1). Я надеюсь предоставить теоретическую базу для открытия и разработки противоопухолевых препаратов, направленных на ангиогенез, а также для исследования комбинированной таргетной терапии.

В связи с углубленным изучением важных физиологических функций, выполняемых ангиогенезом в развитии опухолей в последние годы, а также молекулярных механизмов, лежащих в основе ингибирования опухолевого ангиогенеза целевыми ангиогенными факторами. Сообщается, что после применения препаратов целевых ангиогенных факторов в течение определенного времени у некоторых пациентов может развиться резистентность к лечению и лекарственная устойчивость. Выявленные в настоящее время механизмы резистентности к антиангиогенной терапии включают индуцирование ЭМТ, способствование распространению и метастазированию раковых клеток, а также подавление ангиогенеза в нормальных тканях. Кроме того, активация других факторов, связанных с ангиогенезом, таких как MMP-9, HIF-1 и т. д., во время анти-VEGF терапии также может привести к резистентности к препарату. Существование этих проблем значительно ограничивает клиническую эффективность противоопухолевых препаратов против ангиогенеза.

По сравнению с химически синтезированными препаратами, натуральные продукты обладают уникальными преимуществами, такими как разнообразная структура, множество компонентов и множество мишеней, что делает их более эффективными, чем препараты, направленные только на определенные ангиогенные факторы. При этом натуральные продукты обладают минимальными побочными токсическими эффектами и хорошей переносимостью, что делает их важным направлением для разработки новых лекарств. В последние годы было обнаружено и разработано все большее количество натуральных продуктов с антиангиогенной активностью в качестве потенциальных целевых противоопухолевых препаратов. Однако до сих пор существует множество проблем, таких как трудности в извлечении и переработке из-за сложности активных ингредиентов в натуральных продуктах, а также неясные механизмы действия. Поэтому: (1) изменение структуры, использование технологии автоматизированного проектирования и новых методов доставки лекарств для оптимизации недостатков натуральных продуктов и предоставление рекомендаций и помощи для разработки целевых препаратов против ангиогенеза на основе натуральных продуктов; (2) использование высокопроизводительного скрининга, геномного анализа и других методов для открытия большего количества натуральных продуктов, направленных на ангиогенез, и проведение углубленных исследований их активных компонентов и механизмов действия; (3) в клинической практике эффективность может быть повышена путем сочетания натуральных продуктов с радиотерапией и химиотерапией. В настоящее время мир природы располагает богатыми ресурсами натуральных продуктов. Как разработать и использовать эти ресурсы более разумно, чтобы максимально повысить их эффективность, по-прежнему требует совместных усилий исследователей в будущих исследованиях.