Оптимизация процесса приготовления твердой дисперсии артемизинина быстрого высвобождения с использованием двойной системы носителей
Малярия - это высоко смертельное злокачественное инфекционное заболевание, вызываемое малярийными паразитами, передаваемое комарами и широко распространенное по всему миру. Цикличность передачи и сложный жизненный цикл малярийных паразитов затрудняют полное искоренение малярии. Большинство традиционных противомалярийных препаратов, таких как хлорохин, хинин, имицин и пиперахин, приобрели устойчивость и стали неэффективными. Противомалярийные препараты класса артемизинина (АРТ) обладают быстрым действием и в настоящее время признаны малотоксичными, к ним еще не проявилась явная резистентность, и они стали противомалярийными препаратами первой линии. АРТ - это сесквитерпеновый лактон, добываемый из листьев Artemisia annua L. Он является не только единственным противомалярийным препаратом первой линии для лечения малярии, но и обладает различными биологическими свойствами, такими как противовирусное, иммунорегулирующее, противовоспалительное, противопаразитарное, противогрибковое и противоопухолевое. Однако из-за плохой растворимости в воде и липидах он является плохо растворимым препаратом с неполной абсорбцией in vivo и низкой биодоступностью. Чтобы эффективно решить эти проблемы, ограничивающие клиническое применение артемизинина, в последние годы для создания лекарственных форм на основе артемизинина применяется множество новых методов, среди которых особое внимание уделяется технологии твердой дисперсии.

Твердая дисперсия (ТД) - это дисперсионная система, образованная путем диспергирования твердых гидрофобных активных фармацевтических ингредиентов в молекулярном или микрокристаллическом состоянии в твердом гидрофильном инертном носителе. Она может значительно повысить растворимость и растворение лекарств, способствовать их пероральному всасыванию, улучшить биодоступность, а также получить стабильные и высокодисперсные препараты или даже достичь эффекта устойчивого и контролируемого высвобождения за счет выбора соответствующих носителей и вспомогательных веществ. Ансари и др. приготовили твердую дисперсию дигидроартемизинина, используя PVP K30 в качестве единственного носителя, и обнаружили, что дигидроартемизинин существует в виде аморфного комплекса с носителем, растворимость которого в 50 раз выше, чем у активного фармацевтического ингредиента; Янг и др. приготовили твердую дисперсию эводиамина с использованием полоксамера 188 в качестве оптимального носителя, что значительно улучшило растворение препарата без изменения его содержания и морфологии; Li et al. приготовили твердую дисперсию ART (ART-SD) и ART-SD с устойчивым высвобождением с использованием лецитина PEG 6000 в качестве двойного носителя и акриловой смолы III в качестве одиночного носителя. По сравнению с одним носителем, приготовление твердых дисперсий с использованием смешанного носителя, состоящего из двух или более носителей, может иметь больше преимуществ в регулировании скорости высвобождения препарата и улучшении его растворения. Однако в настоящее время неясно, влияет ли тип носителя на растворение АРТ, а технологические условия приготовления АРТ-СД с быстрым высвобождением на двойном носителе не были оптимизированы. В данной статье для сравнения влияния различных типов носителей и их соотношения на растворение лекарств в качестве двойного носителя используется лецитин, обычно применяемый для твердых дисперсий, и ПЭГ 6000 или ПВП К30. Процесс приготовления ART-SD с двойным носителем быстрого высвобождения оптимизирован, а состояние носителей лекарств в твердой дисперсии, приготовленной по оптимальной рецептуре, выяснено с помощью методов ИК- и ДСК, что закладывает важную основу для повышения клинической эффективности плохо растворимых лекарств.

Технология твердой дисперсии позволяет высокодиспергировать лекарственные препараты в подходящих материалах-носителях, которые существуют в аморфном, микрокристаллическом, молекулярно-дисперсном или коллоидном дисперсном состоянии. После контакта с желудочно-кишечной жидкостью скорость растворения препарата ускоряется, что способствует его всасыванию и повышению биодоступности, тем самым решая проблему плохой пероральной абсорбции плохо растворимых препаратов. В зависимости от свойств носителя и характеристик высвобождения лекарственного средства твердые дисперсии делятся на твердые дисперсии быстрого высвобождения, контролируемого высвобождения и твердые дисперсии с энтеральным покрытием. В данной статье выбраны гидрофильные материалы-носители и использованы их хорошие смачивающие свойства для быстрого высвобождения АРТ в АРТ-СД быстрого высвобождения. Скорость растворения в течение 50 минут намного выше, чем у физических смесей и АРТ-сырья, что благоприятно для решения проблемы неполного всасывания АРТ при пероральном приеме.

Во-вторых, двойные носители могут увеличить растворение лекарств в большей степени, чем одиночные носители. Соевый лецитин обладает солюбилизирующими свойствами, а PVP K30 - свойствами увеличения смачиваемости, снижения поверхностного натяжения среды растворения и ингибирования кристаллизации лекарств. PVP K30 широко используется для улучшения растворения плохо растворимых лекарств. ПЭГ 6000 также смешивают с лецитином в качестве двойного носителя для приготовления ART-SD, но влияние различных композитных носителей на растворение ART из ART-SD в настоящее время неясно, а технологические условия для приготовления ART-SD с использованием двойных носителей не оптимизированы. В данной статье исследуется влияние фосфатидилхолина в сочетании с PVP K30 и PEG 6000 в качестве двойных носителей на растворение АРТ. Установлено, что фосфатидилхолин PVP K30 является более эффективным, и определено соотношение этих двух компонентов. На основании этого оптимизированы технологические условия приготовления ART-SD с быстрым высвобождением методом растворения на двойном носителе, что закладывает важную основу для разработки новых рецептур ART.

В данном эксперименте в качестве показателя оценки использовалась скорость растворения АРТ. В результате однофакторного скрининга типов двойных носителей, соотношения композитных носителей, времени реакции, дозировки растворителя и т.д. была определена оптимальная рецептура для приготовления АРТ-СД с быстрым высвобождением с использованием системы двойных носителей, а именно: 50 мг АРТ, 50 мг соевого лецитина, 350 мг ПВП К30 (соотношение соевого лецитина и ПВП К30 1:7). Содержание препарата в твердой дисперсии, приготовленной по оптимальной технологии, составило 10,55% ± 0,04%, равновесие растворения достигалось через 30 минут. Скорость растворения в течение 50 минут составила 87,21% ± 2,28%, что значительно выше, чем у ПМ 3,45% ± 1,68% и АРТ-сырья 0,05% ± 0,15%. ДСК и ИК-анализ показывают, что между АРТ и носителем образуются водородные связи, которые существуют в новом аморфном состоянии. Будут проведены дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли ART-SD улучшить низкую пероральную биодоступность ART как плохо растворимого препарата, усилить его антималярийную активность и создать более эффективные антималярийные препараты для клинического применения.