A diab\u00e9teszes nefrop\u00e1tia (DN) a cukorbetegs\u00e9g leggyakoribb mikrovaszkul\u00e1ris sz\u00f6v\u0151dm\u00e9nye \u00e9s a v\u00e9gst\u00e1dium\u00fa vesebetegs\u00e9g (ESRD) leggyakoribb oka. A diab\u00e9teszes nefrop\u00e1tia jelenlegi patogenezise \u00f6sszetett, mag\u00e1ban foglalja a vese hemodinamik\u00e1j\u00e1nak v\u00e1ltoz\u00e1sait, az iszk\u00e9mi\u00e1t, az oxidat\u00edv stresszt, a gyullad\u00e1sos aktiv\u00e1ci\u00f3t \u00e9s a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) aktiv\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1t, ami vesefibr\u00f3zishoz vezet, \u00e9s v\u00e9g\u00fcl befoly\u00e1solja a vesefunkci\u00f3t. A vesefibr\u00f3zis id\u0151ben t\u00f6rt\u00e9n\u0151 blokkol\u00e1sa hat\u00e9konyan megakad\u00e1lyozhatja a DN ESRD-v\u00e9 t\u00f6rt\u00e9n\u0151 progresszi\u00f3j\u00e1t.<\/p>\n
A RhoA\/ROCK jel\u00e1tviteli \u00fatvonal t\u00falm\u0171k\u00f6d\u00e9se k\u00f6zvet\u00edti a fibr\u00f3zisfolyamatokat k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 betegs\u00e9gekben, bele\u00e9rtve a diab\u00e9teszes nefrop\u00e1ti\u00e1t is, \u00e9s a fasudil \u00e1ltal k\u00e9pviselt ROCK-g\u00e1tl\u00f3k j\u00f3 vesefibr\u00f3zisellenes hat\u00e1st mutattak. A naringenin (NRG) egyfajta citrusf\u00e9l\u00e9kb\u0151l tiszt\u00edtott flavonoid vegy\u00fclet, amelynek sz\u00e1mos hat\u00e1sa van, mint p\u00e9ld\u00e1ul antiaritmi\u00e1s, \u00e9relmeszesed\u00e9s elleni, gyullad\u00e1scs\u00f6kkent\u0151, fibr\u00f3zisellenes, v\u00edrusellenes, daganatellenes stb. hat\u00e1s. Sz\u00e9les k\u00f6rben haszn\u00e1lj\u00e1k in vivo \u00e9s in vitro kutat\u00e1sokban. A naringin diab\u00e9teszes nefrop\u00e1ti\u00e1ban (DN) bet\u00f6lt\u00f6tt szerep\u00e9vel kapcsolatban azonban jelenleg korl\u00e1tozottak a kutat\u00e1sok. Ez\u00e9rt ebben a tanulm\u00e1nyban egy DN eg\u00e9rmodellt reproduk\u00e1ltak \u00e9s naringinnel kezeltek, hogy megfigyelj\u00e9k a DN vesefibr\u00f3zis progresszi\u00f3j\u00e1t. Ezzel egyidej\u0171leg pozit\u00edv kontrollcsoportk\u00e9nt fasudilt \u00e1ll\u00edtottunk fel, hogy tov\u00e1bb vizsg\u00e1ljuk a naringin hat\u00e1s\u00e1t a RhoA\/ROCK jel\u00e1tviteli \u00fatvonalra.<\/p>\n
32 C57BL\/6 egeret v\u00e9letlenszer\u0171en norm\u00e1l csoportra, modellcsoportra, naringin csoportra \u00e9s fasudil csoportra osztottak. A DN-modell sikeres replik\u00e1ci\u00f3j\u00e1t k\u00f6vet\u0151en az egereket naringinnel \u00e9s fasudillal kezelt\u00e9k, m\u00edg a norm\u00e1l csoportot \u00e9s a modellcsoportot fiziol\u00f3gi\u00e1s s\u00f3oldatos kontrollal kezelt\u00e9k. Az egereket 12 egym\u00e1st k\u00f6vet\u0151 h\u00e9ten kereszt\u00fcl elaltatt\u00e1k, hogy megfigyelj\u00e9k a sz\u00e9rum kreatinin (Scr), a 24 \u00f3r\u00e1s vizeletfeh\u00e9rje-kvantitat\u00edv m\u00e9r\u00e9s (24 \u00f3r\u00e1s Upro), a v\u00e9rcukorszint \u00e9s a tests\u00faly v\u00e1ltoz\u00e1sait; a ves\u00e9k morfol\u00f3giai v\u00e1ltoz\u00e1sainak megfigyel\u00e9s\u00e9re HE \u00e9s Masson fest\u00e9st alkalmaztak; Immunhisztok\u00e9miai vizsg\u00e1latot alkalmaztunk a ves\u00e9kben a RhoA, ROCK1, ROCK2, I. t\u00edpus\u00fa kollag\u00e9n (Col1) \u00e9s III. t\u00edpus\u00fa kollag\u00e9n (Col3) szintj\u00e9nek megfigyel\u00e9s\u00e9re; Western blot elemz\u00e9s a vese RhoA ROCK1\u3001ROCK2\u3001p-MYPT1\u3001 A laminin (LN) \u00e9s a fibronectin (FN) szintj\u00e9nek megfigyel\u00e9s\u00e9re.<\/p>\n
A DN nefrop\u00e1tia korai patol\u00f3giai v\u00e1ltoz\u00e1sai els\u0151sorban glomeruloszkler\u00f3zis, a veseart\u00e9ri\u00e1k k\u00e1rosod\u00e1sa \u00e9s tubul\u00e1ris degener\u00e1ci\u00f3, amely fokozatosan vesefibr\u00f3zishoz vezet. A k\u00e9s\u0151i st\u00e1diumban nagyfok\u00fa proteinuria \u00e9s veseel\u00e9gtelens\u00e9g alakul ki. A naringin a flavonoidok egyik reprezentat\u00edv gy\u00f3gyszere. Wenli \u00e9s munkat\u00e1rsai meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy a naringin enyh\u00edtheti a vesefibr\u00f3zist \u00e9s v\u00e9dheti a vesefunkci\u00f3t DN patk\u00e1nyokban a TGF - \u03b2 1\/smad jel\u00e1tviteli \u00fatvonal leszab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1val. Ning \u00e9s munkat\u00e1rsai tov\u00e1bbi kutat\u00e1sai szerint a naringin felszab\u00e1lyozza a let-7a expresszi\u00f3j\u00e1t, amely negat\u00edvan szab\u00e1lyozza a transzform\u00e1l\u00f3 n\u00f6veked\u00e9si faktor - \u03b2 1 receptor 1 (TGFBR1) expresszi\u00f3j\u00e1t, ez\u00e1ltal g\u00e1tolja a TGF - \u03b2 1\/smad jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat \u00e9s kezeli a diab\u00e9teszes nefrop\u00e1ti\u00e1t. Ezenk\u00edv\u00fcl a naringin lass\u00edthatja a diab\u00e9teszes nefrop\u00e1tia progresszi\u00f3j\u00e1t \u00e9s v\u00e9dheti a vesefunkci\u00f3t az\u00e1ltal, hogy az oxidat\u00edv stressz szintj\u00e9t szab\u00e1lyozza, g\u00e1tolja a gyullad\u00e1sos faktorok expresszi\u00f3j\u00e1t \u00e9s el\u0151seg\u00edti a sejtek apopt\u00f3zis\u00e1t. Ebben a vizsg\u00e1latban az 1-es t\u00edpus\u00fa cukorbetegs\u00e9g eg\u00e9rmodellj\u00e9t STZ intraperitone\u00e1lis injekci\u00f3j\u00e1val hozt\u00e1k l\u00e9tre, majd 4 h\u00e9tig folytatt\u00e1k a t\u00e1pl\u00e1l\u00e1st, \u00e9s a 24 h Upro k\u00e9tszer akkora volt, mint a modellez\u00e9s el\u0151tt, ami a DN modell sikeres replik\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak tekinthet\u0151. A modellez\u00e9s ut\u00e1n a naringenin 50 mg\/(kg - d FN expresszi\u00f3ja cs\u00f6kkent, a vesefibr\u00f3zis cs\u00f6kkent, a proteinuria \u00e9s a vesefunkci\u00f3 javult, a v\u00e9rcukorszint \u00e9s a tests\u00faly nem v\u00e1ltozott jelent\u0151sen a modellcsoporthoz k\u00e9pest, ami azt jelzi, hogy a naringenin \u00e9s a fasudil jav\u00edthatta a DN vesefibr\u00f3zist an\u00e9lk\u00fcl, hogy befoly\u00e1solta volna a tests\u00falyt \u00e9s a v\u00e9rcukorszintet.<\/p>\n
A RhoA a kis molekul\u00e1j\u00fa guanozin-trifoszf\u00e1t (GTP) k\u00f6t\u0151 feh\u00e9rj\u00e9k Ras szupercsal\u00e1dj\u00e1nak tagja. A tirozinkin\u00e1zok \u00e9s a G-proteinhez kapcsolt receptorok k\u00e9pesek a RhoA guanin-nukleotid cser\u00e9l\u0151 faktorokat (GEF) toborozni \u00e9s aktiv\u00e1lni, ez\u00e1ltal a RhoA-t a GDP-k\u00f6t\u00e9s inakt\u00edv \u00e1llapot\u00e1b\u00f3l a GTP-k\u00f6t\u00e9s akt\u00edv \u00e1llapot\u00e1ba alak\u00edtj\u00e1k \u00e1t. A RhoA a molekul\u00e1ris kapcsol\u00f3 szerep\u00e9t j\u00e1tssza a k\u00e9t \u00e1llapot k\u00f6z\u00f6tti \u00e1tmenet megval\u00f3s\u00edt\u00e1s\u00e1ban, \u00e9s a biol\u00f3giai hat\u00e1sok kiv\u00e1lt\u00e1sa \u00e9rdek\u00e9ben hat a downstream szign\u00e1lmolekul\u00e1kra. A RhoA els\u0151 felfedezett \u00e9s jelenleg funkcion\u00e1lisan legink\u00e1bb vizsg\u00e1lt downstream effektor molekul\u00e1ja a Rho asszoci\u00e1lt protein kin\u00e1z (ROCK). A ROCK relat\u00edv molekulat\u00f6mege k\u00f6r\u00fclbel\u00fcl 160 kDa, a szerin\/treonin feh\u00e9rje kin\u00e1z csal\u00e1d rendszer\u00e9hez tartozik. A ROCK-nak k\u00e9t alt\u00edpusa l\u00e9tezik: a ROCK1 \u00e9s a ROCK2, mindkett\u0151nek h\u00e1rom f\u0151 szerkezeti dom\u00e9nje van: egy katalitikus kin\u00e1zdom\u00e9n az N-terminuson, egy tekercselt h\u00e9lix dom\u00e9n, amely k\u00f6z\u00e9pen egy Rho k\u00f6t\u0151 dom\u00e9nt (RBD) tartalmaz, \u00e9s egy ciszteinben gazdag pH-dom\u00e9n (CRD) a C-terminuson. A ROCK1 \u00e9s a ROCK2 65% aminosav szekvenci\u00e1ja azonos, a kin\u00e1zdom\u00e9nek homol\u00f3gi\u00e1ja pedig el\u00e9rheti a 92%-ot. A ROCK a legt\u00f6bb sz\u00f6vetben expressz\u00e1l\u00f3dik, de a k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 sz\u00f6vetek k\u00f6z\u00f6tt heterogenit\u00e1s mutatkozik. A ROCK1 els\u0151sorban a m\u00e1jban, her\u00e9kben, l\u00e9pben, ves\u00e9ben, t\u00fcd\u0151ben stb. expressz\u00e1l\u00f3dik, m\u00edg a ROCK2 els\u0151sorban az agyban, v\u00e1zizomzatban, sz\u00edvben stb. expressz\u00e1l\u00f3dik. A RhoA\/ROCK-b\u00f3l \u00e1ll\u00f3 jel\u00fatvonal a downstream szubsztr\u00e1tokkal, p\u00e9ld\u00e1ul a miozin k\u00f6nny\u0171 l\u00e1nccal (MLC), MYPT-1, CPI-17, ERM stb. val\u00f3 k\u00f6lcs\u00f6nhat\u00e1sok r\u00e9v\u00e9n r\u00e9szt vesz az olyan fiziol\u00f3giai tev\u00e9kenys\u00e9gek szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1ban, mint a sejtprolifer\u00e1ci\u00f3, adh\u00e9zi\u00f3, migr\u00e1ci\u00f3 \u00e9s apopt\u00f3zis. K\u00f3ros k\u00f6r\u00fclm\u00e9nyek k\u00f6z\u00f6tt a RhoA\/ROCK jel\u00e1tviteli \u00fatvonal felszab\u00e1lyozza a k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 pro-fibrotikus faktorok, mint p\u00e9ld\u00e1ul a v\u00e9rlemezke-eredet\u0171 n\u00f6veked\u00e9si faktor (PDGF), az angiotenzin II (AngII), az endotelin-1 (ET-1), a monocita kemoattrakt\u00e1ns faktor (MCP-1), az interleukin-6 (IL-6), a transzform\u00e1l\u00f3 n\u00f6veked\u00e9si faktor - \u03b2 1 (TGF - \u03b2 1), a k\u00f6t\u0151sz\u00f6veti n\u00f6veked\u00e9si faktor (CTGF) stb. szekr\u00e9ci\u00f3j\u00e1t. A ROCK a nukle\u00e1ris kappa B faktor (NF - \u03ba B) aktiv\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1t is kiv\u00e1lthatja, ami viszont felszab\u00e1lyozza a pro-fibrotikus faktorok, p\u00e9ld\u00e1ul a tumor nekr\u00f3zis faktor (TNF - \u03b1) \u00e9s az IL-1 \u03b2 szekr\u00e9ci\u00f3j\u00e1t. A Fasudil jelenleg az els\u0151 \u00e9s egyetlen klinikai haszn\u00e1latra enged\u00e9lyezett ROCK-g\u00e1tl\u00f3. Er\u0151teljes \u00e9rt\u00e1g\u00edt\u00f3 hat\u00e1sa miatt sz\u00e9les k\u00f6rben alkalmazz\u00e1k \u00e9rg\u00f6rcs\u00f6s betegs\u00e9gekben, p\u00e9ld\u00e1ul subarachnoidalis v\u00e9rz\u00e9sben \u00e9s ischaemi\u00e1s sz\u00edvbetegs\u00e9gben. Hat\u00e9konyan k\u00f6t\u0151dik az ATP-f\u00fcgg\u0151 kin\u00e1zdom\u00e9nekhez, hogy blokkolja a ROCK-ot \u00e9s g\u00e1tolja a RhoA\/ROCK jel\u00e1tviteli \u00fatvonal jel\u00e1tvitel\u00e9t. A diab\u00e9teszes nefrop\u00e1tia ter\u00fclet\u00e9n a fasudilt szint\u00e9n sz\u00e9les k\u00f6rben tanulm\u00e1nyozt\u00e1k, \u00e9s jav\u00edtja a DN-t t\u00f6bb \u00fatvonal befoly\u00e1sol\u00e1s\u00e1val, bele\u00e9rtve a k\u00f6vetkez\u0151ket: (1) g\u00e1tolja az NF - \u03ba B, FN \u00e9s TGF - \u03b2 aktiv\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1t, cs\u00f6kkenti a gyullad\u00e1sos v\u00e1laszt \u00e9s enyh\u00edti a glomeruloszkler\u00f3zist; (2) el\u0151seg\u00edti a podocita sejtek kialakul\u00e1s\u00e1t, helyre\u00e1ll\u00edtja a k\u00f3ros \u00f6sszeh\u00faz\u00f3d\u00e1si mozg\u00e1st, cs\u00f6kkenti a glomerul\u00e1ris sz\u0171r\u0151membr\u00e1n permeabilit\u00e1s\u00e1t \u00e9s a proteinuria kialakul\u00e1s\u00e1t; (3) G\u00e1tolja a vese tubul\u00e1ris h\u00e1msejtek epiteli\u00e1lis mesenchym\u00e1lis \u00e1tmenet (EMT) folyamat\u00e1t \u00e9s gyeng\u00edti a vese interstitialis fibr\u00f3zist; (4) B\u0151v\u00edti a vese \u00e9rh\u00e1l\u00f3zat\u00e1t, jav\u00edtja a vese hemodinamik\u00e1j\u00e1t \u00e9s cs\u00f6kkenti a vesek\u00e1rosod\u00e1st. Ebben a vizsg\u00e1latban a norm\u00e1l csoporthoz k\u00e9pest a modellcsoportba tartoz\u00f3 egerek vesesz\u00f6vet\u00e9ben a RhoA, a ROCK1 \u00e9s a ROCK2 expresszi\u00f3ja jelent\u0151sen megn\u0151tt, a MYPT1 Thr853 foszforil\u00e1ci\u00f3s szintje megn\u0151tt, \u00e9s a ROCK aktivit\u00e1sa megn\u0151tt; A modellcsoporttal \u00f6sszehasonl\u00edtva a Fasudil csoportban a RhoA, ROCK1 \u00e9s ROCK2 expresszi\u00f3ja a vesesz\u00f6vetben szignifik\u00e1nsan cs\u00f6kkent, a MYPT1 Thr853 foszforil\u00e1ci\u00f3s szintje cs\u00f6kkent, a ROCK aktivit\u00e1sa gyeng\u00fclt, \u00e9s cs\u00f6kkent a vizeletfeh\u00e9rje mennyis\u00e9ge \u00e9s javult a vesefunkci\u00f3; A fasudil csoporthoz hasonl\u00f3an a naringin csoportban a modellcsoporthoz k\u00e9pest szignifik\u00e1nsan cs\u00f6kkent a RhoA, ROCK1 \u00e9s ROCK2 expresszi\u00f3ja a vesesz\u00f6vetben. A MYPT1 Thr853 foszforil\u00e1ci\u00f3s szintje cs\u00f6kkent, \u00e9s a ROCK aktivit\u00e1sa gyeng\u00fclt, amit a vizeletfeh\u00e9rje cs\u00f6kken\u00e9se \u00e9s a vesefunkci\u00f3 javul\u00e1sa k\u00eds\u00e9rt. A fasudil csoport \u00e9s a naringin csoport k\u00f6z\u00f6tt azonban nem volt statisztikailag szignifik\u00e1ns k\u00fcl\u00f6nbs\u00e9g a k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 mutat\u00f3kban. Ez a k\u00eds\u00e9rleti eredm\u00e9ny arra utal, hogy a RhoA\/ROCK1 jel\u00e1tviteli \u00fatvonal r\u00e9szt vesz a vesefibr\u00f3zis kialakul\u00e1s\u00e1ban DN egerekben, \u00e9s a naringin \u00e1ltal a DN egerekben okozott vesefibr\u00f3zis javul\u00e1sa a RhoA\/ROCK1 jel\u00e1tviteli \u00fatvonal downregul\u00e1ci\u00f3j\u00e1val f\u00fcgghet \u00f6ssze.<\/p>\n
\u00d6sszefoglalva, az \u00e1llatk\u00eds\u00e9rletes vizsg\u00e1latok arra utalnak, hogy a naringin jelent\u0151sen cs\u00f6kkentheti a vesefibr\u00f3zis m\u00e9rt\u00e9k\u00e9t DN egerekben, \u00e9s a mechanizmusa a RhoA\/ROCK jel\u00e1tviteli \u00fatvonal leszab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1hoz kapcsol\u00f3dhat. A specifikus mechanizmusa \u00e9s a hat\u00e1s helye azonban tov\u00e1bbi m\u00e9lyrehat\u00f3 kutat\u00e1st ig\u00e9nyel sejtszinten \u00e9s molekul\u00e1ris szinten.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
A diab\u00e9teszes nefrop\u00e1tia (DN) a cukorbetegs\u00e9g leggyakoribb mikrovaszkul\u00e1ris sz\u00f6v\u0151dm\u00e9nye \u00e9s a v\u00e9gst\u00e1dium\u00fa vesebetegs\u00e9g (ESRD) leggyakoribb oka. A diab\u00e9teszes nefrop\u00e1tia jelenlegi patogenezise \u00f6sszetett, mag\u00e1ban foglalja a vese hemodinamik\u00e1j\u00e1nak v\u00e1ltoz\u00e1sait, az iszk\u00e9mi\u00e1t, az oxidat\u00edv stresszt, a gyullad\u00e1sos aktiv\u00e1ci\u00f3t \u00e9s a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) aktiv\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1t, ami vesefibr\u00f3zishoz vezet, \u00e9s v\u00e9g\u00fcl befoly\u00e1solja [...].<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n