Kutat\u00e1s a rezveratrol m\u00e9hnyakr\u00e1k g\u00e1tl\u00e1s\u00e1r\u00f3l az autof\u00e1g sejtpusztul\u00e1s induk\u00e1l\u00e1s\u00e1val
\nA rezveratrol (RES), egy nem flavonoid polifenol vegy\u00fclet, sz\u00e9les k\u00f6rben megtal\u00e1lhat\u00f3 a sz\u0151l\u0151ben, a f\u00f6ldimogyor\u00f3ban \u00e9s m\u00e1s n\u00f6v\u00e9nyekben, valamint a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gy\u00e1szatban, p\u00e9ld\u00e1ul a Polygonum cuspidatumban. Alacsony toxicit\u00e1s\u00fa term\u00e9szetes gy\u00f3gyszerk\u00e9nt gyullad\u00e1scs\u00f6kkent\u0151, antioxid\u00e1ns, v\u00e9rlemezke-aggreg\u00e1ci\u00f3 elleni, \u00e9relmeszesed\u00e9s elleni \u00e9s egy\u00e9b hat\u00e1sokkal rendelkezik. Ezenk\u00edv\u00fcl a resveratrol \u00edg\u00e9retes daganatellenes gy\u00f3gyszer is. Sz\u00e1mos c\u00e9lpontja van, mint p\u00e9ld\u00e1ul az mTOR JAK\u3001\u03b2-amyloid\u3001Adenil-cikl\u00e1z\u3001IKK\u03b2\u3001DNS-polimer\u00e1z\uff0c Emellett specifikus SIRT1 aktiv\u00e1tor \u00e9s a pregn\u00e1n X receptor (PXR) hat\u00e9kony g\u00e1tl\u00f3ja. A leg\u00fajabb vizsg\u00e1latok szerint a RES in vitro \u00e9s in vivo g\u00e1tl\u00f3 hat\u00e1ssal rendelkezik k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 daganatokkal szemben, de a RES mint r\u00e1kellenes gy\u00f3gyszer klinikai vizsg\u00e1latai m\u00e9g mindig korl\u00e1tozottak. A RES tumoros \u00e1llatmodellekben v\u00e9gzett vizsg\u00e1latainak eredm\u00e9nyei azt mutatj\u00e1k, hogy a RES els\u0151sorban a gasztrointesztin\u00e1lis tumorokban j\u00e1tszik megel\u0151z\u0151 szerepet. Az eml\u0151r\u00e1k \u00e1llatmodellj\u00e9ben a RES r\u00e1kter\u00e1pi\u00e1s szerr\u00e9 v\u00e1lhat. Ez a kedvez\u0151 hat\u00e1s azonban az \u00e1llatt\u00f3l \u00e9s a sejtt\u00edpust\u00f3l f\u00fcgg. Viszonylag kev\u00e9s jelent\u00e9s sz\u00f3l a RES szerep\u00e9r\u0151l a hum\u00e1n HPV-v\u00edrusfert\u0151z\u00e9s m\u00e9hnyakr\u00e1kmodellj\u00e9ben. Ebben a tanulm\u00e1nyban f\u0151k\u00e9nt HeLa sejteket haszn\u00e1ltak fel nude egerekben szubkut\u00e1n tumorok l\u00e9trehoz\u00e1s\u00e1ra, \u00e9s vizsg\u00e1lt\u00e1k a RES in vivo r\u00e1kellenes hat\u00e1s\u00e1t. A RES-nek a m\u00e9hnyakr\u00e1ksejtek autof\u00e1gi\u00e1j\u00e1ban bet\u00f6lt\u00f6tt szerep\u00e9nek kimutat\u00e1s\u00e1val a m\u00e9hnyakr\u00e1kot az autof\u00e1gikus sejthal\u00e1l el\u0151seg\u00edt\u00e9s\u00e9vel g\u00e1tl\u00f3 RES mechanizmus\u00e1t in vivo \u00e9s in vitro szempontb\u00f3l is felt\u00e1rtuk.<\/p>\n
A m\u00e9hnyakr\u00e1k kezel\u00e9se f\u0151k\u00e9nt seb\u00e9szi, a m\u0171t\u00e9tet k\u00f6vet\u0151en kemoter\u00e1pia \u00e9s sug\u00e1rter\u00e1pia kombin\u00e1ci\u00f3j\u00e1val. A legt\u00f6bb kemoter\u00e1pi\u00e1s gy\u00f3gyszer er\u0151s mell\u00e9khat\u00e1sai \u00e9s a gy\u00f3gyszerrezisztenci\u00e1ra val\u00f3 hajlam miatt a m\u00e9hnyakr\u00e1k klinikai kezel\u00e9se \u00e9s progn\u00f3zisa korl\u00e1tozott. Ez\u00e9rt a j\u00f3 daganatellenes hat\u00e1ssal \u00e9s alacsony toxicit\u00e1ssal rendelkez\u0151 gy\u00f3gyszerek megtal\u00e1l\u00e1sa s\u00fcrg\u0151s sz\u00fcks\u00e9glet a klinikai kezel\u00e9shez. Az elm\u00falt \u00e9vekben sz\u00e1mos tanulm\u00e1ny meger\u0151s\u00edtette, hogy a RES j\u00f3 daganatellenes k\u00e9pess\u00e9ggel rendelkezik, \u00e9s hat\u00e9kony mind a tumor el\u0151fordul\u00e1sa, mind a tumor kialakul\u00e1sa eset\u00e9n. A kutat\u00e1sok kimutatt\u00e1k, hogy a sz\u00f6veti prote\u00e1z L k\u00f6zvet\u00edti a resveratrol \u00e1ltal induk\u00e1lt autof\u00e1gikus \u00e9s apoptotikus sejthal\u00e1lt a m\u00e9hnyakr\u00e1ksejtekben. A rezveratrol a mitokondri\u00e1lis membr\u00e1npotenci\u00e1l cs\u00f6kken\u00e9s\u00e9t induk\u00e1lja a m\u00e9hnyakr\u00e1kos sejtvonalakban, el\u0151seg\u00edtve az apopt\u00f3zist \u00e9s n\u00f6velve a lizosz\u00f3m\u00e1lis permeabilit\u00e1st. Ez a tanulm\u00e1ny in vitro \u00e9s in vivo k\u00eds\u00e9rletekkel tov\u00e1bb valid\u00e1lta a rezveratrol autof\u00e1gia \u00fatvonalon kereszt\u00fcl a m\u00e9hnyakr\u00e1kra gyakorolt g\u00e1tl\u00f3 hat\u00e1s\u00e1t. El\u0151sz\u00f6r is, in vivo k\u00eds\u00e9rletekkel meger\u0151s\u00edtett\u00e9k, hogy a RES jelent\u0151sen g\u00e1tolja a m\u00e9hnyakr\u00e1k progresszi\u00f3j\u00e1t. Tov\u00e1bb\u00e1 a sz\u00f6veti szint\u0171 kimutat\u00e1s kimutatta, hogy az autof\u00e1gi\u00e1val kapcsolatos feh\u00e9rj\u00e9k expresszi\u00f3j\u00e1t a RES szab\u00e1lyozza. Ez\u00e9rt felt\u00e9telezhet\u0151, hogy a m\u00e9hnyakr\u00e1k RES \u00e1ltali g\u00e1tl\u00e1s\u00e1nak mechanizmusa a RES \u00e1ltal induk\u00e1lt autof\u00e1gikus sejthal\u00e1l (ACD) el\u0151fordul\u00e1s\u00e1hoz kapcsol\u00f3dhat. Az ACD a sejtek t\u00falzott autof\u00e1gi\u00e1j\u00e1nak eredm\u00e9nye, \u00e9s ez is egy kaszp\u00e1zf\u00fcggetlen II. t\u00edpus\u00fa programozott sejthal\u00e1l, amely k\u00fcl\u00f6nb\u00f6zik az apopt\u00f3zist\u00f3l. F\u0151 jellemz\u0151je a nagysz\u00e1m\u00fa autof\u00e1gosz\u00f3ma \u00e9s autoliszosz\u00f3ma jelenl\u00e9te a citoplazm\u00e1ban, ahol a citoplazm\u00e1ban l\u00e9v\u0151 anyagok t\u00f6bbs\u00e9ge lebomlik, de a sejtmag \u00e9rintetlen marad. Tart\u00f3s stressz \u00e9s folyamatos autof\u00e1gia eset\u00e9n a sejtek a t\u00falzott \u00f6nle\u00e9p\u00fcl\u00e9s miatt elpusztulnak. Az ilyen sejtek hal\u00e1la gyakran mutat autof\u00e1gikus jellegzetess\u00e9geket, ami f\u0151k\u00e9nt a Beclin1 t\u00falzott expresszi\u00f3j\u00e1ban \u00e9s a sejtekben nagysz\u00e1m\u00fa autofagosz\u00f3ma \u00e9s autoliszosz\u00f3ma termel\u0151d\u00e9s\u00e9ben nyilv\u00e1nul meg. A v\u00e1kuolamembr\u00e1n protein-1 (VMP1) egy elismert autof\u00e1gikus feh\u00e9rje, \u00e9s expresszi\u00f3s szintje negat\u00edvan korrel\u00e1l a tumor rosszindulat\u00fas\u00e1g\u00e1val. A Beclin-1-gyel egy\u00fctt molekul\u00e1ris kapcsol\u00f3k\u00e9nt szolg\u00e1l az autof\u00e1gia aktiv\u00e1l\u00e1s\u00e1hoz. A VMP1 expresszi\u00f3j\u00e1r\u00f3l \u00e9s szerep\u00e9r\u0151l a m\u00e9hnyakr\u00e1kban m\u00e9g nem sz\u00e1moltak be.
\nRT-PCR, Western blot \u00e9s autof\u00e1gia vizsg\u00e1latokkal meger\u0151s\u00edtett\u00e9k, hogy a RES el\u0151seg\u00edti az ACD kialakul\u00e1s\u00e1t a m\u00e9hnyakr\u00e1kos sejtekben. Az eredm\u00e9nyek azt mutatt\u00e1k, hogy az autof\u00e1gosz\u00f3m\u00e1k \u00e9s autoliszosz\u00f3m\u00e1k bels\u0151 membr\u00e1nj\u00e1n tal\u00e1lhat\u00f3 Beclin-1, VMP1 \u00e9s LC3B a RES \u00e1ltal a m\u00e9hnyakr\u00e1ksejtekben a Rapa-hoz hasonl\u00f3 hat\u00e1ssal nagym\u00e9rt\u00e9kben kifejez\u0151dnek. A Rapa az eml\u0151s TOR (mTOR) kin\u00e1z inhibitora, amely az FKBP12-hez k\u00f6t\u0151dve g\u00e1tolja az autof\u00e1gia mTORC1 aktiv\u00e1l\u00e1s\u00e1t, ez\u00e1ltal tumorszuppressz\u00edv hat\u00e1st fejt ki. Az autofagosz\u00f3m\u00e1k \u00e9s az autof\u00e1gikus fluxus tov\u00e1bbi vizsg\u00e1lata kimutatta, hogy mind a RES, mind a Rapa k\u00e9pes el\u0151seg\u00edteni az autofagosz\u00f3m\u00e1k \u00e9s autoliszosz\u00f3m\u00e1k kialakul\u00e1s\u00e1t. Kombin\u00e1lt alkalmaz\u00e1s ut\u00e1n az autofagosz\u00f3m\u00e1k \u00e9s autoliszosz\u00f3m\u00e1k tov\u00e1bb n\u00f6vekedtek, a P62 \u00e9s a mitokondriumok cs\u00f6kken\u00e9s\u00e9vel egy\u00fctt, de a sejtmag \u00e9rintetlen maradt; Ugyanakkor megfigyelt\u00fck, hogy a BAFA1 k\u00e9pes blokkolni a m\u00e9hnyakr\u00e1ksejtek RES \u00e1ltal okozott autof\u00e1gikus \u00e1raml\u00e1s\u00e1t. A BAFA1 \u00e9s a RES kombin\u00e1ci\u00f3ja az autof\u00e1gosz\u00f3m\u00e1k \u00e9s a P62 felhalmoz\u00f3d\u00e1s\u00e1t eredm\u00e9nyezte, amit a mitokondriumok jelent\u0151s cs\u00f6kken\u00e9se, valamint a sejtmag nyilv\u00e1nval\u00f3 rendelleness\u00e9gei k\u00eds\u00e9rtek a t\u00f6bbi csoporthoz k\u00e9pest. A BAFA1 egy Streptomyces fajokb\u00f3l izol\u00e1lt makrolid antibiotikum, amely egy specifikus vakuol\u00e1ris t\u00edpus\u00fa H+ATP\u00e1z (V-ATP\u00e1z) inhibitor. A BAFA1 k\u00e9pes a mitokondriumokat megc\u00e9lozni, az apopt\u00f3zist induk\u00e1l\u00f3 faktorok mitokondriumb\u00f3l a sejtmagba t\u00f6rt\u00e9n\u0151 \u00e1tvitel\u00e9t el\u0151id\u00e9zni, \u00e9s el\u0151seg\u00edteni a kaszp\u00e1z f\u00fcggetlen apopt\u00f3zist. Ezenk\u00edv\u00fcl a BAFA1 induk\u00e1lja a Beclin-1 k\u00f6t\u0151d\u00e9s\u00e9t a Bcl-2-h\u00f6z, ami tov\u00e1bb g\u00e1tolja az autof\u00e1gi\u00e1t \u00e9s el\u0151seg\u00edti a sejtek apopt\u00f3zis\u00e1t. K\u00eds\u00e9rleti eredm\u00e9nyeink is meger\u0151s\u00edtett\u00e9k ezt a pontot. A mitokondri\u00e1lis membr\u00e1npotenci\u00e1l \u00e9s a TUNEL-pozitivit\u00e1si ar\u00e1ny kimutat\u00e1s\u00e1val meg\u00e1llap\u00edtottuk, hogy a RES a sejtek apopt\u00f3zis\u00e1nak el\u0151seg\u00edt\u00e9se \u00e9rdek\u00e9ben a mitokondri\u00e1lis membr\u00e1npotenci\u00e1l cs\u00f6kken\u00e9s\u00e9t id\u00e9zheti el\u0151, \u00e9s k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 v\u00e1laszokat hozhat l\u00e9tre a m\u00e9hnyakr\u00e1kos sejtekn\u00e9l az autof\u00e1gia aktiv\u00e1l\u00e1sa \u00e9s az autof\u00e1gia g\u00e1tl\u00e1sa eset\u00e9n. Az irodalomban arr\u00f3l sz\u00e1moltak be, hogy a RES megakad\u00e1lyozza a Rapa \u00e1ltal induk\u00e1lt P62 degrad\u00e1ci\u00f3t, \u00edgy a Rapa \u00e9s a RES kombin\u00e1ci\u00f3ja megakad\u00e1lyozhatja az autof\u00e1gia felszab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1t \u00e9s apopt\u00f3zist induk\u00e1lhat az eml\u0151r\u00e1ksejtekben. Ebben a vizsg\u00e1latban azonban azt tal\u00e1ltuk, hogy a RES \u00e9s a Rapa kombin\u00e1ci\u00f3ja el\u0151seg\u00edtheti a t\u00falzott autof\u00e1gi\u00e1t a m\u00e9hnyakr\u00e1ksejtekben, \u00e9s az autofagosz\u00f3m\u00e1k kiterjedt k\u00e9pz\u0151d\u00e9se ACD kialakul\u00e1s\u00e1hoz vezet; Amikor a m\u00e9hnyakr\u00e1ksejtek autof\u00e1gia \u00e1raml\u00e1sa blokkolva van, a RES a mitokondri\u00e1lis membr\u00e1npotenci\u00e1l cs\u00f6kkent\u00e9s\u00e9vel endog\u00e9n sejt apopt\u00f3zist induk\u00e1lhat.<\/p>\n
Ebb\u0151l l\u00e1that\u00f3, hogy a RES j\u00f3 alkalmaz\u00e1si kil\u00e1t\u00e1sokkal rendelkezik a n\u0151gy\u00f3gy\u00e1szati daganatok, p\u00e9ld\u00e1ul a m\u00e9hnyakr\u00e1k kezel\u00e9s\u00e9ben, \u00e9s ha az autof\u00e1gia aktiv\u00e1tor Rap\u00e1val vagy az autof\u00e1gia g\u00e1tl\u00f3 BAFA1-vel kombin\u00e1lva alkalmazz\u00e1k, akkor az autof\u00e1gikus hal\u00e1l vagy a sejt apopt\u00f3zis el\u0151seg\u00edt\u00e9s\u00e9vel pozit\u00edvabb r\u00e1kellenes szerepet j\u00e1tszhat.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Research on Resveratrol’s Inhibition of Cervical Cancer by Inducing Autophagic Cell Death Resveratrol (RES), a non flavonoid polyphenol compound, is widely found in grapes, peanuts and other plants as well as traditional Chinese medicine such as Polygonum cuspidatum. As a natural drug with low toxicity, it has anti-inflammatory, antioxidant, antiplatelet aggregation, anti atherosclerosis and other […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n