Az RCE-4, a Lucky Grass akt\u00edv \u00f6sszetev\u0151j\u00e9nek aktivit\u00e1s\u00e1nak \u00e9s mechanizmus\u00e1nak vizsg\u00e1lata a Ca Ski sejtek prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak, inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1nak \u00e9s migr\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1ban a m\u00e9hnyakr\u00e1k eset\u00e9ben
\nA m\u00e9hnyakr\u00e1k gyakori n\u0151gy\u00f3gy\u00e1szati rosszindulat\u00fa daganat, \u00e9s jelenleg a klinikai gyakorlatban a m\u0171t\u00e9t, a sug\u00e1rkezel\u00e9s \u00e9s a kemoter\u00e1pia a f\u0151 kezel\u00e9si m\u00f3dok. Mivel azonban a m\u00e9hnyakr\u00e1k t\u00f6bbnyire invaz\u00edv daganat, amelynek jellemz\u0151i a k\u00f6nny\u0171 \u00e1tt\u00e9tk\u00e9pz\u0151d\u00e9s \u00e9s terjed\u00e9s, gyakran rossz kezel\u00e9si elv\u00e1r\u00e1sokhoz vezet. Ez\u00e9rt nagy figyelmet kapott az \u00faj m\u00e9hnyakr\u00e1k elleni kemoter\u00e1pi\u00e1s gy\u00f3gyszerek keres\u00e9se, amelyek k\u00e9pesek g\u00e1tolni az inv\u00e1zi\u00f3t \u00e9s a migr\u00e1ci\u00f3t. A term\u00e9szetes forr\u00e1sb\u00f3l sz\u00e1rmaz\u00f3 gy\u00f3gyszereket a tud\u00f3sok mindig is nagyra \u00e9rt\u00e9kelt\u00e9k t\u00f6bbc\u00e9l\u00fa, hat\u00e9kony \u00e9s alacsony toxicit\u00e1s\u00fa el\u0151nyeik miatt. Az RCE-4 egy spiroszt\u00e1n szaponin, amelyet a Reineckia carnea (Andr.) Kunth-b\u00f3l, a Liliaceae csal\u00e1dba tartoz\u00f3 n\u00f6v\u00e9nyb\u0151l izol\u00e1ltunk laborat\u00f3riumunkban. K\u00e9miai neve (1 \u03b2, 3 \u03b2, 5 \u03b2, 25S) - spiroszt\u00e1n-1,3-diol1- [\u03b1 - L-ramn\u00f3z - (1 \u2192 2) - \u03b2 - D-xilopiranozid. Szerkezete az 1. \u00e1br\u00e1n l\u00e1that\u00f3, \u00e9s a Reineckia carnea (Andr.) Kunth \u00f6sszes szaponinj\u00e1ban ez a legmagasabb (ak\u00e1r 13%). Ugyanakkor farmakol\u00f3giai aktivit\u00e1sa is a legjobb. Az RCE-4 a Reineckia carnea egyik m\u00e9rf\u00f6ldk\u0151nek sz\u00e1m\u00edt\u00f3 \u00f6sszetev\u0151jek\u00e9nt szerepel Hubei tartom\u00e1ny helyi k\u00ednai gy\u00f3gyn\u00f6v\u00e9nygy\u00f3gy\u00e1szati szabv\u00e1nyaiban.
\nLaborat\u00f3riumunk kor\u00e1bbi kutat\u00e1sai azt tal\u00e1lt\u00e1k, hogy az RCE-4 j\u00f3 szelekt\u00edv citotoxicit\u00e1ssal rendelkezik a m\u00e9hnyakr\u00e1k Ca Ski sejtjeivel szemben, \u00e9s jelent\u0151sen g\u00e1tolja a meztelen eg\u00e9r Ca Ski sejtek transzplant\u00e1ci\u00f3s daganatainak n\u00f6veked\u00e9s\u00e9t. A legmagasabb tumor g\u00e1tl\u00e1si ar\u00e1ny el\u00e9rheti a 69,1%. A kezelt egerek fontos sz\u00f6veteiben, p\u00e9ld\u00e1ul a m\u00e9hben \u00e9s a petef\u00e9szekben nem \u00e9szleltek tumorsejt-metaszt\u00e1zisokat, infiltr\u00e1ci\u00f3t vagy patol\u00f3giai elv\u00e1ltoz\u00e1sokat. A kor\u00e1bbi eredm\u00e9nyekb\u0151l kiindulva felt\u00e9telezz\u00fck, hogy az RCE-4 g\u00e1tl\u00f3 hat\u00e1ssal lehet a m\u00e9hnyakr\u00e1ksejtek inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1ra \u00e9s migr\u00e1ci\u00f3j\u00e1ra. Jelenleg m\u00e9g nem sz\u00e1moltak be az ezzel kapcsolatos tev\u00e9kenys\u00e9g\u00e9r\u0151l \u00e9s molekul\u00e1ris hat\u00e1smechanizmusair\u00f3l.
\nA Wnt\/\u03b2-katenin \u00e9s a Hippo\/YAP k\u00e9t intracellul\u00e1ris jel\u00e1tviteli \u00fatvonal, amelyek szorosan kapcsol\u00f3dnak a tumorinv\u00e1zi\u00f3hoz \u00e9s a migr\u00e1ci\u00f3hoz. Mindk\u00e9t \u00fatvonal \u00fagy szab\u00e1lyozza a tumorinv\u00e1zi\u00f3t \u00e9s -migr\u00e1ci\u00f3t, hogy k\u00f6zponti jel\u00e1tviteli molekul\u00e1ikon (\u03b2 - catenin \u00e9s YAP\/TAZ) kereszt\u00fcl bel\u00e9pnek a sejtmagba, \u00e9s a transzkripci\u00f3s faktorokhoz k\u00f6t\u0151dve \u00e1t\u00edrj\u00e1k a downstream c\u00e9lg\u00e9neket. A Wnt\/\u03b2 - katenin \u00fatvonal blokkol\u00e1sa jelent\u0151s g\u00e1tl\u00f3 hat\u00e1ssal van a tumorprolifer\u00e1ci\u00f3ra. A Wnt\/\u03b2 - katenin jel\u00e1tviteli \u00fatvonal rendellenes aktiv\u00e1ci\u00f3ja n\u00f6veked\u00e9si \u00e9s fejl\u0151d\u00e9si rendelleness\u00e9geket, valamint a daganatok kialakul\u00e1s\u00e1t, migr\u00e1ci\u00f3j\u00e1t \u00e9s inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1t okozhatja. A Wnt\/\u03b2 - katenin \u00fatvonalban a downstream feh\u00e9rj\u00e9k, p\u00e9ld\u00e1ul az MMP2 \u00e9s az MMP9 downregul\u00e1ci\u00f3ja g\u00e1tolhatja a tumorsejtek metaszt\u00e1zis\u00e1t. A Wnt\/\u03b2 - katenin \u00fatvonal biol\u00f3giai funkci\u00f3j\u00e1val ellent\u00e9tben a Hippo\/YAP \u00fatvonal aktiv\u00e1l\u00e1sa g\u00e1tolja a sejtprolifer\u00e1ci\u00f3t \u00e9s el\u0151seg\u00edti a sejtek apopt\u00f3zis\u00e1t. A Hippo-hoz kapcsol\u00f3d\u00f3 aktiv\u00e1l\u00f3 faktorok hi\u00e1ny\u00e1ban a nem foszforil\u00e1lt YAP a sejtmagba ker\u00fcl, \u00e9s a TEAD\/TEF csal\u00e1d transzkripci\u00f3t aktiv\u00e1l\u00f3 faktor\u00e1val k\u00f6lcs\u00f6nhat\u00e1sba l\u00e9pve szab\u00e1lyozza a c\u00e9lg\u00e9nek expresszi\u00f3j\u00e1t. Az extracellul\u00e1ris stimul\u00e1ci\u00f3s jelek egy tiszt\u00e1zatlan mechanizmuson kereszt\u00fcl aktiv\u00e1lhatj\u00e1k az Mst1\/2-t, majd egy sor kaszk\u00e1d foszforil\u00e1ci\u00f3s reakci\u00f3n kereszt\u00fcl foszforil\u00e1lj\u00e1k a t\u00f6bbi magtagot.
\nEz\u00e9rt ez a tanulm\u00e1ny a m\u00e9hnyakr\u00e1k Ca Ski sejtekre \u00f6sszpontos\u00edt, \u00e9s megvizsg\u00e1lja az RCE-4 hat\u00e1s\u00e1t \u00e9s molekul\u00e1ris mechanizmusait a m\u00e9hnyakr\u00e1k prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1ra, inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1ra \u00e9s migr\u00e1ci\u00f3j\u00e1ra a Wnt\/\u03b2-katenin \u00e9s Hippo\/YAP jel\u00e1tviteli utakon kereszt\u00fcl, elm\u00e9leti t\u00e1mogat\u00e1st ny\u00fajtva az RCE-4 j\u00f6v\u0151beli klinikai alkalmaz\u00e1s\u00e1hoz.<\/p>\n
Laborat\u00f3riumunk MTT-k\u00eds\u00e9rletekkel kimutatta, hogy az RCE-4 id\u0151- \u00e9s d\u00f3zisf\u00fcgg\u0151 m\u00f3don k\u00e9pes g\u00e1tolni a Ca Ski sejtek prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t. A jelen tanulm\u00e1nyban v\u00e9gzett kl\u00f3nk\u00e9pz\u00e9si k\u00eds\u00e9rlet eredm\u00e9nyei tov\u00e1bb valid\u00e1lj\u00e1k az RCE-4 hat\u00e9konys\u00e1g\u00e1t. Ezenk\u00edv\u00fcl az RCE-4 hat\u00e1s\u00e1t a Ca Ski sejtek inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1ra \u00e9s migr\u00e1ci\u00f3j\u00e1ra karcol\u00e1sos k\u00eds\u00e9rletekkel \u00e9s Transwell-kamr\u00e1s in vitro inv\u00e1zi\u00f3s k\u00eds\u00e9rletekkel mutattuk ki. Az eredm\u00e9nyek azt mutatt\u00e1k, hogy az RCE-4 jelent\u0151sen g\u00e1tolta a Ca Ski sejtek migr\u00e1ci\u00f3s \u00e9s inv\u00e1zi\u00f3s k\u00e9pess\u00e9g\u00e9t, \u00e9s koncentr\u00e1ci\u00f3f\u00fcgg\u00e9st mutatott.
\nA Wnt\/\u03b2-katenin jel\u00e1tviteli \u00fatvonal fontos szerepet j\u00e1tszik a tumormigr\u00e1ci\u00f3ban, \u00e9s a \u03b2-katenin bejut\u00e1sa a sejtmagba a kulcs az \u00fatvonal aktiv\u00e1l\u00e1s\u00e1hoz. Az eredm\u00e9nyek azt mutatt\u00e1k, hogy az RCE-4 h\u00e1rom \u00fatvonalon kereszt\u00fcl k\u00e9pes g\u00e1tolni a \u03b2 - katenin nukle\u00e1ris bejut\u00e1s\u00e1t: g\u00e1tolja a p-GSK3 \u03b2 expresszi\u00f3j\u00e1t, el\u0151seg\u00edti a \u03b2 - katenin foszforil\u00e1ci\u00f3j\u00e1t, \u00e9s g\u00e1tolja a PAK4 expresszi\u00f3j\u00e1t, ez\u00e1ltal g\u00e1tolja a downstream g\u00e9nek, p\u00e9ld\u00e1ul az MMP2\/7\/9\/14 m\u00e1trix metalloprotein\u00e1zok transzkripci\u00f3j\u00e1t. \u00c9rdekes m\u00f3don a leg\u00fajabb kutat\u00e1sok szerint a PAK4 aktivit\u00e1s\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1sa szinergikusan fokozhatja a PD-1 immunblokkol\u00f3 ter\u00e1pia ter\u00e1pi\u00e1s hat\u00e1s\u00e1t. A PD-1 ter\u00e1pia kev\u00e9ss\u00e9 hat\u00e1sos, ha a tumorsz\u00f6vetben nincs el\u0151zetes immunsejt-infiltr\u00e1ci\u00f3, ami egyben a PD-1 ter\u00e1pi\u00e1val szembeni rezisztencia kialakul\u00e1s\u00e1nak f\u0151 oka is. A PAK4-g\u00e1tl\u00f3k alkalmaz\u00e1sa jelent\u0151sen fokozhatja a tumorsz\u00f6vetek PD-1-blok\u00e1d ter\u00e1pi\u00e1ra adott v\u00e1lasz\u00e1t in vivo. Figyelembe v\u00e9ve az RCE-4 jelent\u0151s g\u00e1tl\u00f3 hat\u00e1s\u00e1t a PAK4-re, ez \u00faj kutat\u00e1si ir\u00e1nyt ad sz\u00e1munkra.
\nA Hippo\/YAP jel\u00e1tviteli \u00fatvonal \u00e9s a tumorsejtek inv\u00e1zi\u00f3ja k\u00f6z\u00f6tti kapcsolatot szint\u00e9n meger\u0151s\u00edtett\u00e9k, de eddig viszonylag kev\u00e9s olyan gy\u00f3gyszer l\u00e9tezik, amely a Hippo\/YAP jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat c\u00e9lozza. 2018-ban Gill \u00e9s munkat\u00e1rsai meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy a YAP\/TAZ molekul\u00e1k sejtmagba val\u00f3 bejut\u00e1sa k\u00f6r\u00fcl egy speci\u00e1lis pozit\u00edv visszacsatol\u00e1si hurok van, amely \u00f6t feh\u00e9rjemolekul\u00e1b\u00f3l \u00e1ll: NUAK2, LATS1, p-LATS1, YAP\/TAZ a citoplazm\u00e1ban \u00e9s a sejtmagban. A NUAK2 k\u00e9pes g\u00e1tolni a LATS1 expresszi\u00f3j\u00e1t, hogy megakad\u00e1lyozza annak foszforil\u00e1ci\u00f3j\u00e1t, ez\u00e1ltal el\u0151seg\u00edtve a YAP\/TAZ komplex molekul\u00e1k citoplazm\u00e1b\u00f3l a sejtmagba val\u00f3 \u00e1tjut\u00e1s\u00e1t. A magba ker\u00fcl\u0151 YAP\/TAZ molekul\u00e1k a NUAK2 transzkriptumokhoz k\u00f6t\u0151dnek, \u00e9s az \u00e1t\u00edrt NUAK2 a citoplazm\u00e1ba ker\u00fcl, pozit\u00edv visszacsatol\u00e1si hurkot alkotva. E ciklus felfedez\u00e9se \u00f6sszetettebb\u00e9 teszi a Hippo\/YAP jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat, \u00e9s megmagyar\u00e1zza a Hippo\/YAP jel\u00e1tviteli \u00fatvonal szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1nak neh\u00e9zs\u00e9g\u00e9t a tumorsejtek inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1sa \u00e9rdek\u00e9ben. A k\u00eds\u00e9rlet eredm\u00e9nyei azt mutatt\u00e1k, hogy az RCE-4 t\u00f6bb \u00fatvonalon kereszt\u00fcl k\u00e9pes g\u00e1tolni a YAP\/TAZ nukle\u00e1ris bel\u00e9p\u00e9s\u00e9t, bele\u00e9rtve az MST1 foszforil\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1t, a YAP foszforil\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak fokoz\u00e1s\u00e1t \u00e9s a YAP expresszi\u00f3j\u00e1nak cs\u00f6kkent\u00e9s\u00e9t. A YAP\/TAZ sejtmagba val\u00f3 bejut\u00e1s\u00e1nak cs\u00f6kken\u00e9se a NUAK2 expresszi\u00f3j\u00e1nak cs\u00f6kken\u00e9s\u00e9hez vezet, \u00edgy megszak\u00edtva ezt a pozit\u00edv visszacsatol\u00e1si hurkot. A ciklus megszakad\u00e1sa a downstream feh\u00e9rj\u00e9k, p\u00e9ld\u00e1ul az intercellul\u00e1ris adh\u00e9zi\u00f3s molekula-1 (ICAM-1), a vaszkul\u00e1ris sejtadh\u00e9zi\u00f3s molekula-1 (VCAM-1), a CYR61 \u00e9s a SOX2 expresszi\u00f3j\u00e1nak cs\u00f6kken\u00e9s\u00e9hez vezet, jelent\u0151sen g\u00e1tolva a Ca Ski sejtek migr\u00e1ci\u00f3s k\u00e9pess\u00e9g\u00e9t.
\n\u00c9rdemes megjegyezni, hogy a Wnt\/\u03b2-katenin \u00e9s a Hippo\/YAP jel\u00e1tviteli \u00fatvonalak a sejtekben nem teljesen f\u00fcggetlenek egym\u00e1st\u00f3l, \u00e9s sz\u00e1mos m\u00f3don k\u00f6lcs\u00f6nhat\u00e1sba l\u00e9pnek egym\u00e1ssal. P\u00e9ld\u00e1ul a foszforil\u00e1lt YAP\/TAZ k\u00f6t\u0151dhet a \u03b2 - kateninhez, aminek k\u00f6vetkezt\u00e9ben az a citoplazm\u00e1ban marad, \u00e9s g\u00e1tolja annak transzkripci\u00f3s aktivit\u00e1s\u00e1t. A YAP a GSK3 \u03b2 inaktiv\u00e1l\u00e1s\u00e1t induk\u00e1lhatja, ami viszont stabiliz\u00e1lja a citoplazmatikus \u03b2 - katenint \u00e9s el\u0151seg\u00edti a \u03b2 - katenin nukle\u00e1ris transzportj\u00e1t. Ez a tanulm\u00e1ny m\u00e9g nem v\u00e9gzett m\u00e9lyrehat\u00f3 kutat\u00e1st a k\u00e9t jel\u00e1tviteli \u00fatvonal k\u00f6lcs\u00f6n\u00f6s visszacsatol\u00e1sos szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1r\u00f3l. Ugyanakkor a kutat\u00e1s ezen szakasz\u00e1nak vannak bizonyos korl\u00e1tai is. Nem valid\u00e1lt\u00e1k m\u00e1s m\u00e9hnyakr\u00e1kos sejtvonalakra, p\u00e9ld\u00e1ul a Hela \u00e9s a SiHa eset\u00e9ben, \u00e9s hi\u00e1nyoznak az \u00e1llatk\u00eds\u00e9rleti eredm\u00e9nyek. Ez a k\u00f6vetkez\u0151 kutat\u00e1si ir\u00e1nyunk is.
\n\u00d6sszefoglalva, az RCE-4 j\u00f3l g\u00e1tolja a Ca Ski sejtek inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1t \u00e9s migr\u00e1ci\u00f3j\u00e1t. Molekul\u00e1ris mechanizmusa els\u0151sorban a \u03b2-katenin \u00e9s a YAP\/TAZ sejtmagba val\u00f3 bejut\u00e1s\u00e1nak kulcsfontoss\u00e1g\u00fa l\u00e9p\u00e9s\u00e9nek blokkol\u00e1s\u00e1val \u00e9rhet\u0151 el, ez\u00e1ltal g\u00e1tolva a Wnt\/\u03b2-katenin jel\u00e1tviteli \u00fatvonal aktiv\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1t \u00e9s aktiv\u00e1lva a Hip po\/YAP jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
A Lucky Grass hat\u00f3anyag\u00e1nak, az RCE-4-nek az aktivit\u00e1s\u00e1nak \u00e9s mechanizmus\u00e1nak vizsg\u00e1lata a Ca Ski sejtek prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak, inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1nak \u00e9s migr\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1ban a m\u00e9hnyakr\u00e1kban A m\u00e9hnyakr\u00e1k gyakori n\u0151gy\u00f3gy\u00e1szati rosszindulat\u00fa daganat, \u00e9s jelenleg a klinikai gyakorlatban a m\u0171t\u00e9t, a sug\u00e1rkezel\u00e9s \u00e9s a kemoter\u00e1pia a f\u0151 kezel\u00e9sek. Azonban a [...]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n