A triptolid toxicit\u00e1s\u00e1nak molekul\u00e1ris mechanizmusa a h\u00f6rcs\u00f6g petef\u00e9szek sejteken a transzkriptomikai kutat\u00e1s alapj\u00e1n
\nA triptolid az epoxi-diterpenoid laktonok oszt\u00e1ly\u00e1ba tartozik, \u00e9s a Tripterygium wilfordii hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gyszer f\u0151 hat\u00f3anyaga. A modern farmakol\u00f3giai kutat\u00e1sok kimutatt\u00e1k, hogy a triptolid k\u00e9pes a sejtek apopt\u00f3zis\u00e1nak kiv\u00e1lt\u00e1s\u00e1ra, az autof\u00e1gia szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1ra, a sejtciklus g\u00e1tl\u00e1s\u00e1ra, az angiogenezis g\u00e1tl\u00e1s\u00e1ra \u00e9s a pro-inflammatorikus citokinek expresszi\u00f3j\u00e1nak elnyom\u00e1s\u00e1ra, \u00edgy k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 farmakol\u00f3giai hat\u00e1sokkal rendelkezik, mint p\u00e9ld\u00e1ul daganatellenes, gyullad\u00e1scs\u00f6kkent\u0151, immunszab\u00e1lyoz\u00f3 \u00e9s neuroprotekt\u00edv. A triptoliddal kapcsolatos k\u00e9sz\u00edtm\u00e9nyek sz\u00e9les k\u00f6rben elismertek a klinikai alkalmaz\u00e1sokban is. A kiv\u00e1l\u00f3 farmakol\u00f3giai hat\u00e1sai mellett azonban a triptolid a klinikai alkalmaz\u00e1sokban jelent\u0151s toxikus mell\u00e9khat\u00e1sokat is mutatott. T\u00f6bb in vitro \u00e9s in vivo vizsg\u00e1lat kimutatta, hogy a triptolid sz\u00e1mos szervet, p\u00e9ld\u00e1ul a m\u00e1jat, a ves\u00e9t \u00e9s a petef\u00e9szket k\u00e1ros\u00edthatja, ami nagym\u00e9rt\u00e9kben korl\u00e1tozza klinikai alkalmaz\u00e1s\u00e1t \u00e9s fejleszt\u00e9s\u00e9t. Ez\u00e9rt a triptolid toxikus mell\u00e9khat\u00e1sai molekul\u00e1ris mechanizmus\u00e1nak m\u00e9lyrehat\u00f3 meg\u00e9rt\u00e9se nagy jelent\u0151s\u00e9ggel b\u00edr a klinikai gy\u00f3gyszerel\u00e9s optimaliz\u00e1l\u00e1s\u00e1hoz, \u00faj sz\u00e1rmaz\u00e9kok tervez\u00e9s\u00e9hez, a toxicit\u00e1s cs\u00f6kkent\u00e9s\u00e9hez \u00e9s a biztons\u00e1g jav\u00edt\u00e1s\u00e1hoz.<\/p>\n
A Tripterygium wilfordii Hook. f. reprodukt\u00edv toxicit\u00e1sa mindig is aggodalommal t\u00f6lt\u00f6tte el a kutat\u00f3kat, de a legt\u00f6bb tanulm\u00e1ny a Tripterygium wilfordii Hook. f. \u00e1ltal a petef\u00e9szkekben \u00e9s m\u00e1s szervekben okozott patol\u00f3giai v\u00e1ltoz\u00e1sokra \u00e9s a kapcsol\u00f3d\u00f3 fiziol\u00f3giai \u00e9s biok\u00e9miai rendelleness\u00e9gekre \u00f6sszpontos\u00edtott. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. Hook. f. hook. Mivel a triptolid t\u00f6bb \u00fatvonalat k\u00e9pes szab\u00e1lyozni farmakol\u00f3giai hat\u00e1sainak el\u00e9r\u00e9se \u00e9rdek\u00e9ben, a toxicit\u00e1si mechanizmus\u00e1nak vizsg\u00e1lat\u00e1t is eg\u00e9sz\u00e9ben kell vizsg\u00e1lni. Ez a tanulm\u00e1ny k\u00ednai h\u00f6rcs\u00f6g petef\u00e9szek sejteket haszn\u00e1lt modellk\u00e9nt, \u00e9s transzkriptom szekven\u00e1l\u00e1si technol\u00f3gi\u00e1t alkalmazott a petef\u00e9szek sejtekben a Triptolid bead\u00e1sa el\u0151tt \u00e9s ut\u00e1n bek\u00f6vetkez\u0151 \u00e1ltal\u00e1nos g\u00e9nexpresszi\u00f3s v\u00e1ltoz\u00e1sok vizsg\u00e1lat\u00e1ra, annak \u00e9rdek\u00e9ben, hogy referenci\u00e1t szolg\u00e1ltasson a Triptolid \u00e1ltal kiv\u00e1ltott petef\u00e9szek k\u00e1rosod\u00e1s molekul\u00e1ris mechanizmus\u00e1hoz.<\/p>\n
A triptolidnak k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 farmakol\u00f3giai hat\u00e1sai vannak, p\u00e9ld\u00e1ul gyullad\u00e1scs\u00f6kkent\u0151, daganatellenes \u00e9s immunszuppressz\u00edv hat\u00e1sai, \u00e9s a klinikai gyakorlatban gyakran alkalmazz\u00e1k k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 autoimmun betegs\u00e9gek, p\u00e9ld\u00e1ul a reumatoid artritisz kezel\u00e9s\u00e9re, j\u00f3 alkalmaz\u00e1si eredm\u00e9nyeket el\u00e9rve. Ugyanakkor k\u00e1ros\u00edthatja a petef\u00e9szek m\u0171k\u00f6d\u00e9s\u00e9t is, petef\u00e9szeksejt apopt\u00f3zist id\u00e9zhet el\u0151, k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 reprodukt\u00edv rendszerbeli probl\u00e9m\u00e1kat okozhat, mint p\u00e9ld\u00e1ul menstru\u00e1ci\u00f3s zavarok, amenorrea \u00e9s korai petef\u00e9szek-el\u00e9gtelens\u00e9g, de a petef\u00e9szek-toxicit\u00e1s molekul\u00e1ris mechanizmusa m\u00e9g mindig nem tiszt\u00e1zott. Ez a tanulm\u00e1ny h\u00f6rcs\u00f6g petef\u00e9szek sejtvonalat haszn\u00e1lt modellk\u00e9nt a triptolid petef\u00e9szeksejtek g\u00e9nexpresszi\u00f3j\u00e1ra gyakorolt hat\u00e1s\u00e1nak kimutat\u00e1s\u00e1ra \u00e9s elemz\u00e9s\u00e9re. A GO biol\u00f3giai funkci\u00f3k \u00e9s a KEGG anyagcsere \u00e9s \u00fatvonalak \u00e1tfog\u00f3 elemz\u00e9se alapj\u00e1n meg\u00e1llap\u00edtottuk, hogy a Triptolid el\u0151seg\u00edti az IL-17 jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat (cge04657) \u00e9s a TNF jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat (cge04668), mik\u00f6zben g\u00e1tl\u00f3 hat\u00e1st fejt ki a PI3K Akt jel\u00e1tviteli \u00fatvonalra (cge04151).<\/p>\n
Az interleukin-17 (IL-17) csal\u00e1dnak jelenleg hat tagja van, az IL-17A-t\u00f3l az IL-17F-ig, amelyek receptorokkal k\u00f6lcs\u00f6nhat\u00e1sba l\u00e9pve aktiv\u00e1lj\u00e1k a downstream \u00fatvonalakat, bele\u00e9rtve az NF - \u03ba B, a MAPK-kat \u00e9s a C\/EBP-ket, \u00e9s antimikrobi\u00e1lis peptidek, citokinek \u00e9s kemokinek expresszi\u00f3j\u00e1t induk\u00e1lj\u00e1k, ez\u00e1ltal fontos szerepet j\u00e1tszanak a gazdatestek v\u00e9delm\u00e9ben az extracellul\u00e1ris k\u00f3rokoz\u00f3k inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1val szemben. Sz\u00e1mos tanulm\u00e1ny azonban kimutatta, hogy a k\u00f3ros IL-17 jel\u00e1tviteli \u00fatvonal sz\u00e1mos gyullad\u00e1sos betegs\u00e9g kulcsfontoss\u00e1g\u00fa kiv\u00e1lt\u00f3ja. Az IL-17 expresszi\u00f3s szintje szorosan \u00f6sszef\u00fcgg a pikkelys\u00f6m\u00f6rrel, a szkler\u00f3zis multiplexszel, a Bechterew-k\u00f3rral \u00e9s a r\u00e1kos sejtek inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1val. A petef\u00e9szkekkel kapcsolatos betegs\u00e9gek kutat\u00e1s\u00e1ban az IL-17 \u00e9s a petef\u00e9szekr\u00e1k k\u00f6z\u00f6tti kapcsolat a leggyakoribb. A vizsg\u00e1latok kimutatt\u00e1k, hogy az IL-17 el\u0151seg\u00edtheti a petef\u00e9szekr\u00e1k roml\u00e1s\u00e1t, \u00e9s a rossz progn\u00f3zis potenci\u00e1lis biomarkerek\u00e9nt szolg\u00e1lhat. Az endometri\u00f3zis, a policiszt\u00e1s ov\u00e1rium szindr\u00f3ma \u00e9s a korai petef\u00e9szek-el\u00e9gtelens\u00e9g szint\u00e9n \u00f6sszef\u00fcgg\u00e9st mutattak ki az IL-17 k\u00f3ros expresszi\u00f3j\u00e1val. Ugyanakkor a Tripterygium wilfordii Hook. f. poliszacharid tablett\u00e1kat a korai petef\u00e9szek-el\u00e9gtelens\u00e9g betegs\u00e9g patk\u00e1nymodellj\u00e9nek l\u00e9trehoz\u00e1s\u00e1ra is haszn\u00e1lt\u00e1k. A transzkriptom szekven\u00e1l\u00e1s \u00e9s d\u00fas\u00edt\u00e1si elemz\u00e9s r\u00e9v\u00e9n meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy a Tripterygium wilfordii Hook. f. k\u00e9pes n\u00f6velni az olyan g\u00e9nek expresszi\u00f3s szintj\u00e9t, mint az il17c, traf6, fos, cxcl1, cxcl3 \u00e9s ptgs2, ez\u00e1ltal el\u0151seg\u00edtve az IL-17 jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat \u00e9s a downstream g\u00e9nek expresszi\u00f3j\u00e1t a petef\u00e9szek sejtekben (l\u00e1sd a 3. t\u00e1bl\u00e1zatot \u00e9s a 6. \u00e1br\u00e1t). Ez lehet a f\u0151 t\u00e9nyez\u0151 a Tripterygium wilfordii Hook. f. petef\u00e9szeksejtekre gyakorolt toxicit\u00e1s\u00e1ban \u00e9s ak\u00e1r a korai petef\u00e9szek-el\u00e9gtelens\u00e9g kiv\u00e1lt\u00e1s\u00e1ban.<\/p>\n
A tumor nekr\u00f3zis faktor (TNF) egy multifunkcion\u00e1lis citokin, amely mag\u00e1ban foglalja a TNF - \u03b1-t \u00e9s a TNF - \u03b2-t, amelyek mindkett\u0151nek ugyanaz a receptora, \u00e9s egy sor intracellul\u00e1ris jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat induk\u00e1lhatnak. Fontos szerepet j\u00e1tszik a daganatellenes v\u00e1laszban, a gyullad\u00e1sszab\u00e1lyoz\u00e1sban \u00e9s az immunrendszer homeoszt\u00e1zis\u00e1nak egyens\u00faly\u00e1ban. A kutat\u00e1sok szerint a TNF-receptorok szinte minden sejtt\u00edpusban jelen vannak. Miut\u00e1n a TNF k\u00f6t\u0151dik a receptor\u00e1hoz, olyan \u00f6sszek\u00f6t\u0151 feh\u00e9rj\u00e9ket toboroz, mint a TRADD \u00e9s a TRAF2, hogy tov\u00e1bb induk\u00e1lja a downstream g\u00e9naktiv\u00e1ci\u00f3t \u00e9s v\u00e1laszokat gener\u00e1ljon. A TRADD downstream hat\u00e1sai k\u00f6z\u00e9 els\u0151sorban az apopt\u00f3zis \u00e9s a gyullad\u00e1scs\u00f6kkent\u0151 hat\u00e1sok tartoznak, m\u00edg a TRAF2 downstream hat\u00e1sai k\u00f6z\u00e9 els\u0151sorban az antiapopt\u00f3zis \u00e9s a gyullad\u00e1sos jelek tartoznak. Mint fontos pro-inflammatorikus citokin, a tumor nekr\u00f3zis faktor abnorm\u00e1lis expresszi\u00f3ja k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 betegs\u00e9gekhez vezethet, mint p\u00e9ld\u00e1ul a sziszt\u00e9m\u00e1s lupus erythematosus, a fek\u00e9lyes vastagb\u00e9lgyullad\u00e1s, a Crohn-betegs\u00e9g stb. A megl\u00e9v\u0151 kutat\u00e1si eredm\u00e9nyek meger\u0151s\u00edtik, hogy a sz\u00e9rum TNF - \u03b1 szintje jelent\u0151sen emelkedett a petef\u00e9szek endometri\u00f3zisban, policiszt\u00e1s ov\u00e1rium szindr\u00f3m\u00e1ban \u00e9s korai petef\u00e9szek-el\u00e9gtelens\u00e9gben szenved\u0151 betegekn\u00e9l, ami jelzi a petef\u00e9szek-k\u00e1rosod\u00e1s folyamat\u00e1ban bet\u00f6lt\u00f6tt fontos szerep\u00e9t. A transzkriptom szekven\u00e1l\u00e1s \u00e9s d\u00fas\u00edt\u00e1si elemz\u00e9s r\u00e9v\u00e9n meg\u00e1llap\u00edtottuk, hogy a Triptolid n\u00f6velheti az olyan g\u00e9nek expresszi\u00f3s szintj\u00e9t, mint a traf1, traf5, fos, cxcl1, csf2 \u00e9s vcam1, el\u0151seg\u00edtheti a TNF jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat \u00e9s a downstream g\u00e9nek expresszi\u00f3j\u00e1t (l\u00e1sd a 3. t\u00e1bl\u00e1zatot \u00e9s a 7. \u00e1br\u00e1t), ami fontos kiv\u00e1lt\u00f3 oka lehet a Triptolid \u00e1ltal induk\u00e1lt petef\u00e9szek sejtpatol\u00f3gi\u00e1nak.<\/p>\n
A foszfatidil-inozitol-3-kin\u00e1z Akt jel\u00e1tviteli \u00fatvonal (PI3K Akt jel\u00e1tviteli \u00fatvonal) k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 sejtes ingerek vagy toxikus k\u00e1rosod\u00e1sok hat\u00e1s\u00e1ra aktiv\u00e1l\u00f3dhat, \u00e9s szerepet j\u00e1tszik a transzkripci\u00f3ban, a transzl\u00e1ci\u00f3ban, a sejtprolifer\u00e1ci\u00f3ban, a n\u00f6veked\u00e9sben \u00e9s m\u00e1s folyamatokban. Ez az \u00fatvonal fontos szerepet j\u00e1tszik az eml\u0151s t\u00fcsz\u0151k aktiv\u00e1l\u00e1s\u00e1ban, n\u00f6veked\u00e9s\u00e9ben \u00e9s ovul\u00e1ci\u00f3s folyamat\u00e1ban. A transzkriptom-elemz\u00e9s eredm\u00e9nyei azt mutatt\u00e1k, hogy a Triptolid g\u00e1tolni tudja a PI3K Akt jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat \u00e9s hat\u00e1ssal van a petef\u00e9szek sejtek morfogenezis\u00e9re (GO: 0009653), ami \u00f6sszhangban van a k\u00f6z\u00f6lt kutat\u00e1si eredm\u00e9nyekkel \u00e9s k\u00f6zvetve meger\u0151s\u00edti a tanulm\u00e1nyunk pontoss\u00e1g\u00e1t.<\/p>\n
Ezenk\u00edv\u00fcl a d\u00fas\u00edt\u00e1si elemz\u00e9s eredm\u00e9nyei azt mutatt\u00e1k, hogy a triptolid el\u0151seg\u00edtheti a koleszterin bioszint\u00e9zis\u00e9t a petef\u00e9szek sejtekben (cge00100 cge00900\u3001GO:0008299\u3001GO:0006720) \u3002 A kutat\u00e1sok kimutatt\u00e1k, hogy az \u00f6sztradiolhi\u00e1ny befoly\u00e1solhatja a lipidanyagcser\u00e9t \u00e9s a koleszterinszint emelked\u00e9s\u00e9t okozhatja. Ez\u00e9rt a szervezet koleszterinszintje negat\u00edvan korrel\u00e1l az \u00f6sztradiolszintekkel, \u00e9s az \u00f6sztradiolhi\u00e1ny a korai petef\u00e9szek-el\u00e9gtelens\u00e9g fontos k\u00f3ros indik\u00e1tora. Ek\u00f6zben vizsg\u00e1latok kimutatt\u00e1k, hogy a triptolid patk\u00e1nyokban diszlipid\u00e9mi\u00e1t id\u00e9zhet el\u0151, ami zs\u00edrm\u00e1jtoxicit\u00e1shoz vezet. E vizsg\u00e1lat eredm\u00e9nyei arra utalnak, hogy a Triptolidnak a petef\u00e9szek sejtek lipidanyagcser\u00e9j\u00e9re gyakorolt hat\u00e1sa el\u0151seg\u00edtheti a petef\u00e9szek-toxicit\u00e1s\u00e1t.<\/p>\n
A fenti \u00fatvonalakon k\u00edv\u00fcl m\u00e1s, szignifik\u00e1nsan feld\u00fasult hat\u00e1sok els\u0151sorban a triptolid farmakol\u00f3giai mechanizmus\u00e1hoz kapcsol\u00f3dnak, mint p\u00e9ld\u00e1ul a MAPK jel\u00e1tviteli \u00fatvonal, a p53 jel\u00e1tviteli \u00fatvonal, az ECM receptor k\u00f6lcs\u00f6nhat\u00e1s jel\u00e1tviteli \u00fatvonal, valamint a betegs\u00e9gekkel kapcsolatos \u00fatvonalak, mint p\u00e9ld\u00e1ul a reumatoid artritisz \u00e9s a r\u00e1k, amelyek \u00f6sszhangban vannak a megl\u00e9v\u0151 kutat\u00e1si eredm\u00e9nyekkel.<\/p>\n
\u00d6sszefoglalva, a triptolid megzavarhatja a petef\u00e9szek sejtek jel\u00e1tviteli \u00e9s metabolikus folyamatait az\u00e1ltal, hogy k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 \u00fatvonalakat, p\u00e9ld\u00e1ul az IL-17 jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat, a TNF jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat, a PI3K Akt jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat, a koleszterin metabolizmust stb. befoly\u00e1solja, ami petef\u00e9szek sejtk\u00e1rosod\u00e1shoz \u00e9s petef\u00e9szek toxicit\u00e1shoz vezet. A kutat\u00e1si eredm\u00e9nyek hasznos t\u00e1mpontokat ny\u00fajtanak a triptolid toxikus mechanizmus\u00e1nak tov\u00e1bbi tiszt\u00e1z\u00e1s\u00e1hoz.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
A triptolid toxicit\u00e1s\u00e1nak molekul\u00e1ris mechanizmusa a h\u00f6rcs\u00f6g petef\u00e9szeksejteken a transzkriptomikai kutat\u00e1s alapj\u00e1n A triptolid az epoxi-diterpenoid laktonok oszt\u00e1ly\u00e1ba tartozik, \u00e9s a Tripterygium wilfordii hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gyszer f\u0151 hat\u00f3anyaga. A modern farmakol\u00f3giai kutat\u00e1sok kimutatt\u00e1k, hogy a triptolid k\u00e9pes a sejtek apopt\u00f3zis\u00e1nak kiv\u00e1lt\u00e1s\u00e1ra, az autof\u00e1gia szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1ra, a sejtciklus g\u00e1tl\u00e1s\u00e1ra, az angiogenezis g\u00e1tl\u00e1s\u00e1ra \u00e9s [...]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n