JAK3 specifikus inhibitorok molekul\u00e1ris dokkol\u00f3s virtu\u00e1lis sz\u0171r\u00e9se a TCMSP adatb\u00e1zis alapj\u00e1n
\nA Janus kin\u00e1zok (JAK-ok) a n\u00e9gy tagb\u00f3l \u00e1ll\u00f3 intracellul\u00e1ris tirozinkin\u00e1z csal\u00e1dba tartoznak: JAK1, JAK2, JAK3 \u00e9s TYK2. K\u00f6zponti szerepet j\u00e1tszanak sz\u00e1mos citokinreceptor jel\u00e1tviteli folyamat\u00e1ban. Az\u00e1ltal, hogy a jel\u00e1tviv\u0151k \u00e9s transzkripci\u00f3s aktiv\u00e1torok (STAT-ok) r\u00e9v\u00e9n aktiv\u00e1lj\u00e1k a downstream c\u00e9lg\u00e9neket, kifejtik szab\u00e1lyoz\u00f3 hat\u00e1sukat a sejtek biol\u00f3giai funkci\u00f3ira. A JAK-STAT jel\u00e1tviteli \u00fatvonal olyan fontos biol\u00f3giai folyamatokban vesz r\u00e9szt, mint a sejtprolifer\u00e1ci\u00f3, differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1s, apopt\u00f3zis \u00e9s immunszab\u00e1lyoz\u00e1s. A JAK-STAT jel\u00e1tviteli \u00fatvonal rendellenes aktiv\u00e1ci\u00f3ja felgyors\u00edthatja a r\u00e1kos sejtek prolifer\u00e1ci\u00f3s folyamat\u00e1t, mint p\u00e9ld\u00e1ul az akut promilocit\u00e1s leuk\u00e9mia, amelynek HT93A sejtvonala differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1st induk\u00e1l \u00e9s aktiv\u00e1lja a JAK-STAT-ot, ami gyors\u00edtott prolifer\u00e1ci\u00f3hoz vezet. A JAK-STAT csatorn\u00e1t a NADPH-oxid\u00e1z is aktiv\u00e1lja, ami cs\u00f6kkenti a m\u00e1j-X receptor expresszi\u00f3s szintj\u00e9t, nagym\u00e9rt\u00e9kben befoly\u00e1solja az ATP adenozin-trifoszf\u00e1t k\u00f6t\u0151 kazetta (AB-CA1) expresszi\u00f3j\u00e1t, g\u00e1tolja a THP-1 habsejtek koleszterin-kiv\u00e1laszt\u00e1s\u00e1t, \u00e9s az ateroszkler\u00f3zis patogenezis\u00e9hez vezet. Jelenleg az orvostudom\u00e1nyi kutat\u00e1sok els\u0151sorban a r\u00e1kra, a gyullad\u00e1sra \u00e9s a sz\u00edv- \u00e9s \u00e9rrendszeri betegs\u00e9gekre \u00f6sszpontos\u00edtanak, amelyek k\u00f6z\u00fcl a gyullad\u00e1sos betegs\u00e9gek k\u00f6z\u00e9 els\u0151sorban a fek\u00e9lyes vastagb\u00e9lgyullad\u00e1s, a reumatoid artritisz \u00e9s a Crohn-betegs\u00e9g tartozik.
\nMivel a JAK feh\u00e9rje fontos feh\u00e9rje az emberi szervezetben, sz\u00e1mos kis molekul\u00e1j\u00fa g\u00e1tl\u00f3t terveztek a c\u00e9lpontj\u00e1ul. Legt\u00f6bbj\u00fck azonban az alacsony or\u00e1lis biol\u00f3giai hozz\u00e1f\u00e9rhet\u0151s\u00e9g \u00e9s a gyenge szelektivit\u00e1s miatt a klinikai kutat\u00e1s k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 szakaszaiban van. Eddig csak k\u00e9t JAK-g\u00e1tl\u00f3t hagytak j\u00f3v\u00e1 a szab\u00e1lyoz\u00f3 hat\u00f3s\u00e1gok a forgalomba hozatalra. A tofacitinib egy \u00faj JAK1\/3-g\u00e1tl\u00f3, amelyet a Pfizer Inc. fejlesztett ki az Egyes\u00fclt \u00c1llamokban. Az amerikai FDA 2021. november 6-\u00e1n, majd a jap\u00e1n PMDA 2013. m\u00e1rcius 25-\u00e9n enged\u00e9lyezte a forgalomba hozatal\u00e1t. A tofacitinib, mint els\u0151 gener\u00e1ci\u00f3s JAK-g\u00e1tl\u00f3, a citokin jel\u00e1tvitelt g\u00e1tolja a citoplazmatikus receptorok downstream jeleit g\u00e1tolva, ez\u00e1ltal beavatkozik a JAK-STAT jel\u00e1tviteli \u00fatvonalba \u00e9s befoly\u00e1solja a DNS-\u00e1t\u00edr\u00e1st. Jelent\u0151s szerepet j\u00e1tszott a prolifer\u00e1ci\u00f3ellenes \u00e9s gyullad\u00e1scs\u00f6kkent\u0151 hat\u00e1sokban. B\u00e1r a gy\u00f3gyszert sz\u00e9les k\u00f6rben alkalmazz\u00e1k a klinikai gyakorlatban, \u00e9s j\u00f3 ter\u00e1pi\u00e1s hat\u00e1sai vannak, mell\u00e9khat\u00e1sokat is okozott, t\u00f6bbek k\u00f6z\u00f6tt, de nem kiz\u00e1r\u00f3lagosan gyomor-b\u00e9lrendszeri panaszokat, h\u00e1nyingert, h\u00e1ny\u00e1st, v\u00e9rszeg\u00e9nys\u00e9get, l\u00e1zat, fels\u0151 l\u00e9g\u00fati fert\u0151z\u00e9seket, emelkedett m\u00e1jenzim- \u00e9s v\u00e9rzs\u00edrszinteket, s\u00falyos esetekben pedig l\u00e9gz\u00e9si neh\u00e9zs\u00e9get. Nem csak ez, hanem a tofacitinib er\u0151s immunszuppressz\u00e1nsokkal, p\u00e9ld\u00e1ul takrolimusz \u00e9s ciklosporin kombin\u00e1ci\u00f3ja is n\u00f6veli az immunszuppresszi\u00f3 kock\u00e1zat\u00e1t, ami a gy\u00f3gyszer mell\u00e9khat\u00e1sainak s\u00falyosbod\u00e1s\u00e1hoz vezet.<\/p>\n
A JAK3 a JAK-csal\u00e1d egyetlen olyan tagja, amely a citokinreceptor gamma c-l\u00e1nchoz kapcsol\u00f3dik. Mivel a JAK3 rendk\u00edv\u00fcl fontos szerepet j\u00e1tszik a citokin jel\u00e1tvitelben, \u00e9s csak specifikus sz\u00f6vetekben expressz\u00e1l\u00f3dik, a JAK3 aktivit\u00e1s\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1sa immunszuppresszi\u00f3hoz vezet an\u00e9lk\u00fcl, hogy tov\u00e1bbi k\u00f3ros \u00e9lettani v\u00e1ltoz\u00e1sokat okozna, \u00edgy a JAK3 fontos c\u00e9lpontja az immunszuppressz\u00e1nsok vizsg\u00e1lat\u00e1nak. Ez\u00e9rt tov\u00e1bbra is s\u00fcrg\u0151s sz\u00fcks\u00e9g van olyan JAK3-g\u00e1tl\u00f3 gy\u00f3gyszerek kifejleszt\u00e9s\u00e9re, amelyek hat\u00e1rozott ter\u00e1pi\u00e1s hat\u00e1ssal \u00e9s enyhe toxikus mell\u00e9khat\u00e1sokkal rendelkeznek. A molekul\u00e1ris dokkol\u00f3 virtu\u00e1lis sz\u0171r\u00e9sen kereszt\u00fcl a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gy\u00e1szat \u00f6sszetev\u0151inek a facitinibhez hasonl\u00f3 k\u00f6t\u0151helyekkel rendelkez\u0151 kis molekul\u00e1i v\u00e1rhat\u00f3an JAK3-specifikus inhibitorokat kapnak.<\/p>\n
A fenti dokkol\u00e1si eredm\u00e9nyek azt mutatj\u00e1k, hogy a kis molekul\u00e1k glut\u00e1rsav, folsav, szekologanin, krotonozid, 2-O - (\u03b2 - D-gl\u00fckopiranozil) - aszkorbinsav (2-O - (\u03b2 - D-gl\u00fckopiranozil) - aszkorbinsav) k\u00f6t\u0151d\u00e9si k\u00e9pess\u00e9ge, triptamin \u00e9s vulgantin-I, amelyek k\u00ednai n\u00f6v\u00e9nyi \u00f6sszetev\u0151k, a JAK3-kin\u00e1zhoz k\u00e9pest er\u0151sebb, mint a tofacitinib\u00e9, \u00e9s JAK3-kin\u00e1z-inhibitorjel\u00f6ltk\u00e9nt haszn\u00e1lhat\u00f3k. A k\u00f6t\u0151helyek \u00f6sszefoglal\u00f3 elemz\u00e9se kimutatta, hogy a JAK3-kin\u00e1z akt\u00edv \u00fcreg\u00e9ben l\u00e9v\u0151 Arg935, Asp967, Lys830, Ala966 \u00e9s Asn954 aminosav-marad\u00e9kok hajlamosak hidrog\u00e9nk\u00f6t\u00e9seket kialak\u00edtani a kis molekul\u00e1j\u00fa inhibitorok H- \u00e9s O-atomjaival, ami kulcsfontoss\u00e1g\u00fa a JAK3-inhibitorok fejleszt\u00e9se \u00e9s tervez\u00e9se szempontj\u00e1b\u00f3l.
\nA h\u00e9t kismolekula k\u00f6z\u00fcl a szekologanin gyenge k\u00f6t\u0151d\u00e9si affinit\u00e1ssal rendelkezik a JAK csal\u00e1d t\u00f6bbi feh\u00e9rj\u00e9j\u00e9hez, \u00e9s nagy szelektivit\u00e1st mutat a JAK3 feh\u00e9rj\u00e9khez val\u00f3 k\u00f6t\u0151d\u00e9s tekintet\u00e9ben. Tov\u00e1bbi kutat\u00e1sok \u00e9s tervez\u00e9s \u00e9rt\u00e9k\u00e9t k\u00e9pviseli, mint JAK3 kin\u00e1z specifikus inhibitor. A malvaceae glikozid olyan n\u00f6v\u00e9nyekben tal\u00e1lhat\u00f3, mint a lonc \u00e9s a Malvaceae. A lonc (Lonicera japonica Flos) hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gy\u00e1szat K\u00edn\u00e1ban, amely immuner\u0151s\u00edt\u0151, tumorellenes, v\u00e9rcukor- \u00e9s lipidszintet cs\u00f6kkent\u0151, gyullad\u00e1scs\u00f6kkent\u0151 \u00e9s l\u00e1zcsillap\u00edt\u00f3 hat\u00e1s\u00fa. Gy\u00f3gy\u00e1szati felhaszn\u00e1l\u00e1sa hossz\u00fa m\u00faltra tekint vissza, \u00e9s klinikai alkalmaz\u00e1sai sz\u00e9les sk\u00e1l\u00e1n mozognak; a Strychnosnux vomica L. a reum\u00e1s \u00edz\u00fcleti gyullad\u00e1s kialakul\u00e1s\u00e1val \u00f6sszef\u00fcgg\u0151 JAK-STAT \u00fatvonalat befoly\u00e1solja. E vizsg\u00e1lat eredm\u00e9nyei szerint a katarrhizin a fakitinibhez hasonl\u00f3 farmakol\u00f3giai mechanizmussal rendelkezhet, amely a JAK3 feh\u00e9rj\u00e9hez k\u00f6t\u0151dve g\u00e1tolja a JAK foszforil\u00e1ci\u00f3t, ez\u00e1ltal g\u00e1tolja a STAT foszforil\u00e1ci\u00f3t, blokkolja a JAK-STAT jel\u00e1tviteli \u00fatvonalat, g\u00e1tolja a k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 gyullad\u00e1sos citokinek szint\u00e9zis\u00e9t \u00e9s szekr\u00e9ci\u00f3j\u00e1t, \u00e9s gyullad\u00e1scs\u00f6kkent\u0151 \u00e9s immunszab\u00e1lyoz\u00f3 hat\u00e1st \u00e9r el. A tofacitinib mind a JAK1, mind a JAK3 kin\u00e1zokra k\u00e9pes g\u00e1tl\u00f3 hat\u00e1st kifejteni, m\u00edg a kaempferol JAK3-STAT-hoz val\u00f3 k\u00f6t\u0151d\u00e9se rendk\u00edv\u00fcl szelekt\u00edv, \u00edgy JAK3 kin\u00e1z inhibitork\u00e9nt specifikusabb. Ezenk\u00edv\u00fcl a paeoniflorin a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gy\u00e1szatban is gyakran haszn\u00e1lt \u00f6sszetev\u0151je, p\u00e9ld\u00e1ul a m\u00e9zesmadzag, amelynek jellemz\u0151i a z\u00f6lds\u00e9g, a k\u00f6nny\u0171 hozz\u00e1f\u00e9rhet\u0151s\u00e9g \u00e9s a minim\u00e1lis toxikus mell\u00e9khat\u00e1sok. \u00c9rdemes tov\u00e1bbi kutat\u00e1sokat v\u00e9gezni, mint JAK3 specifikus inhibitor.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Molecular docking virtual screening of JAK3 specific inhibitors based on TCMSP database Janus kinases (JAKs) belong to the intracellular tyrosine kinase family, consisting of four members: JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. They play a central role in the signaling process of many cytokine receptors. By activating downstream target genes through signal transducers and activators of […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n