Az ERK\/P27Kip1 jel\u00e1tviteli \u00fatvonal izorhynchophyllin \u00e1ltali szab\u00e1lyoz\u00e1sa jav\u00edtja a bleomicin induk\u00e1lta t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zist egerekben
\nA t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis (PF) kr\u00f3nikus interstiti\u00e1lis t\u00fcd\u0151betegs\u00e9g, amelyet a t\u00fcd\u0151 fibroblasztok k\u00f3ros prolifer\u00e1ci\u00f3ja, az extracellul\u00e1ris m\u00e1trix (ECM) t\u00falzott felhalmoz\u00f3d\u00e1sa, gyullad\u00e1sos k\u00e1rosod\u00e1s \u00e9s a sz\u00f6veti strukt\u00fara pusztul\u00e1sa jellemez, ami v\u00e9g\u00fcl t\u00fcd\u0151hegek kialakul\u00e1s\u00e1hoz, t\u00fcd\u0151m\u0171k\u00f6d\u00e9si zavarokhoz \u00e9s l\u00e9gz\u00e9si el\u00e9gtelens\u00e9ghez vezet. A t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis (PF) patogenezis\u00e9ben k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 t\u00e9nyez\u0151k, p\u00e9ld\u00e1ul az oxidat\u00edv stressz, a gyullad\u00e1sos v\u00e1lasz, a fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3ja \u00e9s aktiv\u00e1ci\u00f3ja, valamint az ECM k\u00f3ros lerak\u00f3d\u00e1sa j\u00e1tszanak szerepet. Ami m\u00e9g fontosabb, a t\u00fcd\u0151 fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak \u00e9s myofibroblasztokk\u00e1 (MFb) t\u00f6rt\u00e9n\u0151 differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1nak folyamata lehet a kulcsa a t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis kialakul\u00e1s\u00e1nak. Sz\u00e1mos tanulm\u00e1ny kimutatta, hogy citokinek, p\u00e9ld\u00e1ul a transzform\u00e1l\u00f3 n\u00f6veked\u00e9si faktor - \u03b2 1 (TGF - \u03b2 1) stimul\u00e1l\u00e1sa mellett a t\u00fcd\u0151 fibroblasztok k\u00e9pesek prolifer\u00e1lni \u00e9s alfa simaizomaktin (\u03b1 - SMA) pozit\u00edv MFb-v\u00e9 differenci\u00e1l\u00f3dni. Az MFb-t, mivel nagy mennyis\u00e9g\u0171 ECM-et \u00e9s profibrotikus faktorokat szintetiz\u00e1l, a t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis progresszi\u00f3j\u00e1nak kulcsfontoss\u00e1g\u00fa patog\u00e9n mechanizmus\u00e1nak tekintik. Ez\u00e9rt a t\u00fcd\u0151 fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3s \u00e9s differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1si mechanizmusainak felt\u00e1r\u00e1sa \u00e9s g\u00e1tl\u00f3 c\u00e9lpontjaik azonos\u00edt\u00e1sa potenci\u00e1lis strat\u00e9gia lehet a t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis enyh\u00edt\u00e9s\u00e9re.<\/p>\n
Az izorhynchophylline (IRN) egy tetraciklusos indol-alkaloid, amelyet a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gy\u00e1szatban haszn\u00e1lt Hook Vine-b\u00f3l izol\u00e1ltak. Kor\u00e1bbi tanulm\u00e1nyok meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy az IRN-nek k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 hat\u00e1sai vannak, p\u00e9ld\u00e1ul antioxid\u00e1ns, gyullad\u00e1scs\u00f6kkent\u0151, antiproliferat\u00edv \u00e9s neuroprotekt\u00edv. Guo \u00e9s munkat\u00e1rsai meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy az IRN enyh\u00edti a monokrotalin \u00e1ltal kiv\u00e1ltott pulmon\u00e1lis art\u00e9ri\u00e1s hipert\u00f3ni\u00e1t a pulmon\u00e1lis art\u00e9ria simaizomsejtjeinek prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1val \u00e9s a pulmon\u00e1lis \u00e9rrendszeri remodelling cs\u00f6kkent\u00e9s\u00e9vel. Tov\u00e1bbi kutat\u00e1sok meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy az IRN bizonyos enyh\u00edt\u0151 hat\u00e1ssal van a bronchi\u00e1lis asztm\u00e1ra az\u00e1ltal, hogy g\u00e1tolja a bronchi\u00e1lis simaizomsejtek prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t. A leg\u00fajabb kutat\u00e1sok meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy az izorhynchophyllin bizonyos v\u00e9d\u0151hat\u00e1st fejt ki a szil\u00edcium-dioxid \u00e1ltal kiv\u00e1ltott t\u00fcd\u0151k\u00e1rosod\u00e1sra egerekben. Kor\u00e1bbi kutat\u00e1saink azt tal\u00e1lt\u00e1k, hogy a mim\u00f3za alkaloidok jelent\u0151sen g\u00e1tolni tudj\u00e1k a TGF - \u03b2 1 \u00e1ltal induk\u00e1lt t\u00fcd\u0151 fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t \u00e9s differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1t az extracellul\u00e1risan szab\u00e1lyozott feh\u00e9rje kin\u00e1zok 1\/2 (ERK1\/2) foszforil\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1val \u00e9s a p27Kip1 expresszi\u00f3j\u00e1nak felszab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1val. Az IRN jelent\u0151sen g\u00e1tolja az angiotenzin II (AngII) \u00e1ltal induk\u00e1lt \u00fajsz\u00fcl\u00f6tt patk\u00e1ny kamrai sz\u00edvizomsejtek prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t az ERK1\/2 foszforil\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak elnyom\u00e1sa r\u00e9v\u00e9n. A fenti kutat\u00e1si h\u00e1tt\u00e9r alapj\u00e1n ez a tanulm\u00e1ny c\u00e9lja, hogy felt\u00e1rja az IRN PF-ellenes hat\u00e1s\u00e1t \u00e9s mechanizmus\u00e1t az ERK1\/2 \u00e9s a p27Kip1 jel\u00e1tviteli utak megc\u00e9lz\u00e1s\u00e1val, \u00faj \u00f6tleteket ny\u00fajtva a PF-ellenes hat\u00e1s\u00fa hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gyszerek kutat\u00e1s\u00e1hoz \u00e9s fejleszt\u00e9s\u00e9hez.<\/p>\n
A t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis progressz\u00edv interstitialis betegs\u00e9g, amelyet a fibroblasztok t\u00falzott prolifer\u00e1ci\u00f3ja \u00e9s az extracellul\u00e1ris m\u00e1trix lerak\u00f3d\u00e1sa jellemez, ami v\u00e9g\u00fcl a t\u00fcd\u0151 szerkezet\u00e9nek pusztul\u00e1s\u00e1hoz \u00e9s fibrotikus elv\u00e1ltoz\u00e1sok kialakul\u00e1s\u00e1hoz vezet, \u00e9s rossz progn\u00f3zissal j\u00e1r. Jelenleg a t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis kezel\u00e9s\u00e9re alkalmazott f\u0151 gy\u00f3gyszerek a gl\u00fckokortikoidok \u00e9s az immunszuppressz\u00e1nsok, de ezeknek s\u00falyos mell\u00e9khat\u00e1saik vannak. Az ut\u00f3bbi \u00e9vekben a t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis kutat\u00e1s\u00e1nak folyamatos elm\u00e9ly\u00fcl\u00e9s\u00e9vel fokozatosan n\u0151tt a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gy\u00e1szat felhaszn\u00e1l\u00e1s\u00e1nak felt\u00e1r\u00e1sa \u00e9s alkalmaz\u00e1sa a t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis kezel\u00e9s\u00e9re. A hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gy\u00e1szat \u00e9s hat\u00f3anyagai j\u00f3 t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zisellenes hat\u00e1st mutattak a gyullad\u00e1sos faktorok expresszi\u00f3j\u00e1nak cs\u00f6kkent\u00e9se, a t\u00fcd\u0151 fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1sa, a t\u00fcd\u0151 fibroblasztok apopt\u00f3zis\u00e1nak kiv\u00e1lt\u00e1sa \u00e9s a fibr\u00f3zisfolyamat g\u00e1tl\u00e1sa r\u00e9v\u00e9n. Hat\u00e9konyan jav\u00edthatj\u00e1k a fibr\u00f3zis t\u00fcneteit \u00e9s k\u00e9sleltethetik a betegs\u00e9g progresszi\u00f3j\u00e1t. Kor\u00e1bbi tanulm\u00e1nyok meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai orvosl\u00e1sban tal\u00e1lhat\u00f3 alkaloidok monomerjei, mint p\u00e9ld\u00e1ul a metilprednizolon \u00e9s az oxymatrin, bizonyos hat\u00e1sokkal rendelkeznek a t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis enyh\u00edt\u00e9s\u00e9ben. Kutat\u00f3csoportunk korai szakaszban azt is meg\u00e1llap\u00edtotta, hogy a mim\u00f3za alkaloid\u00e1k \u00e9s a rutaekarpin bizonyos enyh\u00edt\u0151 hat\u00e1ssal b\u00edrnak a bleomicin \u00e1ltal kiv\u00e1ltott t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zisra. M\u00e1s vizsg\u00e1latok kimutatt\u00e1k, hogy a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gyszerek, mint a Danshensu \u00e9s Danshensu B jav\u00edtj\u00e1k a bleomicin induk\u00e1lta t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zist a t\u00fcd\u0151 fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak \u00e9s differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1val. Kor\u00e1bbi vizsg\u00e1latok azt tal\u00e1lt\u00e1k, hogy az IRN enyh\u00edti az MCT \u00e1ltal induk\u00e1lt PAH-t a PASMC-k prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1val \u00e9s a t\u00fcd\u0151 \u00e9rrendszeri remodelling cs\u00f6kkent\u00e9s\u00e9vel, \u00e9s bizonyos enyh\u00edt\u0151 hat\u00e1ssal van a bronchi\u00e1lis asztm\u00e1ra a bronchi\u00e1lis simaizomsejtek prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1val. Ez a vizsg\u00e1lat azonban azt tal\u00e1lta, hogy 21 napos IRN-kezel\u00e9s ut\u00e1n a PF egerek t\u00fcd\u0151sz\u00f6vet\u00e9ben a kollag\u00e9n lerak\u00f3d\u00e1s \u00e9s a kollag\u00e9n I expresszi\u00f3ja jelent\u0151sen cs\u00f6kkent, az \u03b1 SMA expresszi\u00f3ja jelent\u0151sen cs\u00f6kkent, \u00e9s a t\u00fcd\u0151k\u00e1rosod\u00e1s m\u00e9rt\u00e9ke jelent\u0151sen cs\u00f6kkent. Tov\u00e1bbi in vitro k\u00eds\u00e9rletek kimutatt\u00e1k, hogy az IRN jelent\u0151sen g\u00e1tolja a TGF - \u03b2 1-induk\u00e1lt t\u00fcd\u0151 fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t, jelent\u0151sen cs\u00f6kkenti a TGF - \u03b2 1-induk\u00e1lt sejtmigr\u00e1ci\u00f3t, \u00e9s k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 m\u00e9rt\u00e9kben g\u00e1tolja a TGF - \u03b2 1-induk\u00e1lt alfa SMA \u00e9s kollag\u00e9n I expresszi\u00f3j\u00e1t a t\u00fcd\u0151 fibroblasztokban. Ezek az eredm\u00e9nyek arra utalnak, hogy az izorhynchophyllin jav\u00edthatja a BLM \u00e1ltal kiv\u00e1ltott t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zist a t\u00fcd\u0151 fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak \u00e9s differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1val.<\/p>\n
A kutat\u00e1sok kimutatt\u00e1k, hogy a t\u00fcd\u0151fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3ja, migr\u00e1ci\u00f3ja \u00e9s MFb-v\u00e9 t\u00f6rt\u00e9n\u0151 differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1sa fontos szerepet j\u00e1tszik a t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zis kialakul\u00e1s\u00e1ban. Ezek k\u00f6z\u00fcl a TGF - \u03b2 1 kulcsszerepet j\u00e1tszik a fibroblasztok MFb fel\u00e9 t\u00f6rt\u00e9n\u0151 prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1ban \u00e9s differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1ban. A kutat\u00e1sok meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy a TGF - \u03b2 1 a Smad jel\u00e1tviteli \u00fatvonal aktiv\u00e1l\u00e1s\u00e1val el\u0151seg\u00edtheti a t\u00fcd\u0151 fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t \u00e9s differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1t, \u00e9s a MAPK jel\u00e1tviteli \u00fatvonal aktiv\u00e1l\u00e1s\u00e1val a t\u00fcd\u0151 fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t \u00e9s differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1t is induk\u00e1lhatja. A ciklinf\u00fcgg\u0151 kin\u00e1z inhibitor feh\u00e9rje p27Kip1 a CDK-inhibitorok Cip\/Kip csal\u00e1dj\u00e1nak tagja \u00e9s a feh\u00e9rje kin\u00e1z CDK2\/ciklin E negat\u00edv szab\u00e1lyoz\u00f3ja. A G0\/G1 f\u00e1zisban k\u00e9pes blokkolni a sejtciklust. A p27Kip1 szintje viszonylag magas a sejtciklus G0\/G1 f\u00e1zis\u00e1ban. Mitotikus stimul\u00e1ci\u00f3 hat\u00e1s\u00e1ra a p27Kip1 gyorsan lebomlik, lehet\u0151v\u00e9 t\u00e9ve a CDK2\/ciklin E sz\u00e1m\u00e1ra a sejtprolifer\u00e1ci\u00f3 el\u0151seg\u00edt\u00e9s\u00e9t. Kutat\u00f3csoportunk meg\u00e1llap\u00edtotta, hogy a TGF - \u03b2 1 az ERK1\/2 foszforil\u00e1ci\u00f3s szintj\u00e9nek felszab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1val \u00e9s a p27Kip1 expresszi\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1val induk\u00e1lja a pulmon\u00e1lis fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t \u00e9s differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1t, m\u00edg az ERK1\/2 inhibitor PD98059 g\u00e1tolja a pulmon\u00e1lis fibroblasztok TGF - \u03b2 1 \u00e1ltal induk\u00e1lt prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t \u00e9s aktiv\u00e1ci\u00f3j\u00e1t az ERK1\/2 foszforil\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1val \u00e9s a p27Kip1 expresszi\u00f3j\u00e1nak felszab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1val. Ek\u00f6zben azt is meg\u00e1llap\u00edtottuk, hogy a mim\u00f3za alkaloidok a p27Kip1 expresszi\u00f3j\u00e1nak felszab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1val g\u00e1tolt\u00e1k a TGF - \u03b2 1-induk\u00e1lt t\u00fcd\u0151 fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t \u00e9s aktiv\u00e1ci\u00f3j\u00e1t. Kor\u00e1bbi vizsg\u00e1latok azt tal\u00e1lt\u00e1k, hogy az IRN enyh\u00edti az MCT \u00e1ltal induk\u00e1lt PAH-t az ERK1\/2 foszforil\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak g\u00e1tl\u00e1s\u00e1val \u00e9s a p27Kip1 expresszi\u00f3j\u00e1nak felszab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1val, ez\u00e1ltal elnyomva a trombocita aktiv\u00e1l\u00f3 faktor \u00e1ltal induk\u00e1lt PASMC-ket. Tov\u00e1bbi kutat\u00e1sok azt is meg\u00e1llap\u00edtott\u00e1k, hogy az IRN g\u00e1tolja a sz\u00edvizom hipertr\u00f3fia kialakul\u00e1s\u00e1t a MAPK jel\u00e1tviteli \u00fatvonal elnyom\u00e1sa r\u00e9v\u00e9n. Ez a vizsg\u00e1lat meg\u00e1llap\u00edtotta, hogy az IRN 3 h\u00e9ten kereszt\u00fcl t\u00f6rt\u00e9n\u0151 adagol\u00e1sa jelent\u0151sen cs\u00f6kkentette a TGF - \u03b2 1 expresszi\u00f3j\u00e1t a t\u00fcd\u0151fibr\u00f3zisban szenved\u0151 egerek t\u00fcd\u0151sz\u00f6vet\u00e9ben, g\u00e1tolta az ERK1\/2 foszforil\u00e1ci\u00f3j\u00e1t, felszab\u00e1lyozta a p27Kip1 expresszi\u00f3j\u00e1t, \u00e9s lefel\u00e9 szab\u00e1lyozta a CDK2\/ciklin E1 expresszi\u00f3j\u00e1t. Tov\u00e1bbi in vitro k\u00eds\u00e9rletek kimutatt\u00e1k, hogy az IRN k\u00e9pes jelent\u0151sen g\u00e1tolni a TGF - \u03b2 1-induk\u00e1lt ERK1\/2 foszforil\u00e1ci\u00f3t, jelent\u0151sen felszab\u00e1lyozni a p27Kip1 expresszi\u00f3j\u00e1t, \u00e9s jelent\u0151sen lefel\u00e9 szab\u00e1lyozni a CDK2\/ciklin E1 expresszi\u00f3j\u00e1t. Ezek az eredm\u00e9nyek arra utalnak, hogy az IRN az ERK\/p27Kip1 szab\u00e1lyoz\u00e1s\u00e1val g\u00e1tolhatja a pulmon\u00e1lis fibroblasztok prolifer\u00e1ci\u00f3j\u00e1t \u00e9s differenci\u00e1l\u00f3d\u00e1s\u00e1t.<\/p>\n
\u00d6sszefoglalva, tanulm\u00e1nyunk azt sugallja, hogy az IRN g\u00e1tolhatja a fibroblasztok myofibroblasztokk\u00e1 t\u00f6rt\u00e9n\u0151 \u00e1talakul\u00e1s\u00e1t az ERK jel\u00e1tviteli \u00fatvonal elnyom\u00e1sa \u00e9s a p27Kip1 expresszi\u00f3j\u00e1nak felszab\u00e1lyoz\u00e1sa r\u00e9v\u00e9n, ez\u00e1ltal enyh\u00edtve a BLM induk\u00e1lta PF-t. Ez a tanulm\u00e1ny \u00faj elm\u00e9leti alapot ny\u00fajt az IRN klinikai alkalmaz\u00e1s\u00e1hoz \u00e9s \u00faj \u00f6tleteket a PF kezel\u00e9s\u00e9hez.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Regulation of ERK\/P27Kip1 signaling pathway by isorhynchophylline improves bleomycin induced pulmonary fibrosis in mice Pulmonary fibrosis (PF) is a chronic interstitial lung disease characterized by abnormal proliferation of lung fibroblasts, excessive accumulation of extracellular matrix (ECM), inflammatory damage, and tissue structure destruction, ultimately leading to the formation of lung scars, lung dysfunction, and respiratory failure. […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n