\u00daj antivir\u00e1lis vegy\u00fcletek sz\u0171r\u00e9se a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai orvosl\u00e1s term\u00e9szetes term\u00e9kk\u00f6nyvt\u00e1r\u00e1b\u00f3l az Ebola-v\u00edrus glikoprotein monomereinek szerkezete alapj\u00e1n
\nAz ebolav\u00edrus (EBOV) egy burkolt fonalas v\u00edrus, amely akut v\u00e9rz\u00e9ses l\u00e1zat okoz, amely egy f\u0151eml\u0151s\u00f6kn\u00e9l gyakran el\u0151fordul\u00f3 zoon\u00f3zisos fert\u0151z\u0151 betegs\u00e9g, \u00e9s amelynek hal\u00e1loz\u00e1si ar\u00e1nya ak\u00e1r 50%-90% is lehet. Az elm\u00falt \u00e9vekben t\u00f6bb s\u00falyos Ebola-j\u00e1rv\u00e1ny is volt Nyugat-Afrik\u00e1ban, de eddig m\u00e9g nem hagytak j\u00f3v\u00e1 specifikus, Ebola elleni v\u00e9rz\u00e9ses l\u00e1z elleni gy\u00f3gyszereket. Az EBOV bejut\u00e1sa a gazdasejtekbe a fert\u0151z\u00e9s kritikus l\u00e9p\u00e9se, amelyet az EBOV sgP v\u00edrusfelsz\u00edni transzmembr\u00e1n egyetlen glikoproteinje k\u00f6zvet\u00edt. Ez az I. t\u00edpus\u00fa f\u00fazi\u00f3s feh\u00e9rje k\u00e9t, diszulfidk\u00f6t\u00e9sekkel \u00f6sszekapcsolt alegys\u00e9get tartalmaz, nevezetesen a GP1-et, amely a felsz\u00ednen van kit\u00e9ve, \u00e9s a GP2-t, amely a v\u00edrusmembr\u00e1nba \u00e1gyaz\u00f3dik. Miut\u00e1n a v\u00edrus a sejtfelsz\u00edni k\u00f6t\u0151d\u00e9si faktorok r\u00e9v\u00e9n k\u00f6t\u0151dik a gazdasejthez, internaliz\u00e1l\u00f3dik, \u00e9s a megfelel\u0151 cisztein-prote\u00e1zok \u00e9s az endosz\u00f3m\u00e1ban l\u00e9v\u0151 prote\u00e1zok a GP1 alegys\u00e9g peptidl\u00e1ncainak nagy r\u00e9sz\u00e9t has\u00edtj\u00e1k, felfedve a receptork\u00f6t\u0151 helyet. A GP e konform\u00e1ci\u00f3s \u00e1talakul\u00e1sa megk\u00f6nny\u00edti a gazdav\u00edrus membr\u00e1nf\u00fazi\u00f3t \u00e9s a v\u00edrus genomj\u00e1nak ezt k\u00f6vet\u0151 felszabadul\u00e1s\u00e1t. Ez a f\u00fazi\u00f3s mechanizmus hasonl\u00f3 a HIV-1 v\u00edrushoz \u00e9s az influenzav\u00edrushoz. Ez\u00e9rt az EBOV sgP konform\u00e1ci\u00f3s \u00e1tmenet\u00e9t hat\u00e9konyan befoly\u00e1sol\u00f3 inhibitor molekul\u00e1k kifejleszt\u00e9se seg\u00edthet a v\u00edrus inv\u00e1zi\u00f3j\u00e1nak \u00e9s replik\u00e1ci\u00f3j\u00e1nak blokkol\u00e1s\u00e1ban.<\/p>\n
2019-ben Elizabeth E. Fry \u00e9s csapata az Egyes\u00fclt Kir\u00e1lys\u00e1gban, az Oxfordi Egyetem Struktur\u00e1lis Biol\u00f3gia Tansz\u00e9k\u00e9n sikeresen el\u0151\u00e1ll\u00edtotta az EBOV sgP feh\u00e9rj\u00e9t feh\u00e9rjeexpresszi\u00f3s tiszt\u00edt\u00e1si-krist\u00e1lyos\u00edt\u00e1si technol\u00f3gi\u00e1val, \u00e9s r\u00f6ntgendiffrakci\u00f3s k\u00eds\u00e9rletekkel meghat\u00e1rozta h\u00e1romdimenzi\u00f3s szerkezet\u00e9t (RCSB Protein Data Bank ID: 5JQ7), ami egy sz\u00e1m\u00edt\u00f3g\u00e9pes virtu\u00e1lis sz\u0171r\u00e9si modellt biztos\u00edt. Ezenk\u00edv\u00fcl a term\u00e9szetes term\u00e9kek, k\u00fcl\u00f6n\u00f6sen a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gy\u00e1szat \u00f6sszetev\u0151-k\u00f6nyvt\u00e1rainak egyedi szerkezete \u00e9s sokf\u00e9les\u00e9ge miatt k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 kr\u00f3nikus \u00e9s fert\u0151z\u0151 betegs\u00e9gek kezel\u00e9s\u00e9re haszn\u00e1lt\u00e1k \u0151ket, \u00e9s az Ebola-v\u00edrus elleni inhibitorok felt\u00e1r\u00e1s\u00e1ra is felhaszn\u00e1lhat\u00f3k. A fenti megfontol\u00e1sok alapj\u00e1n ez a tanulm\u00e1ny sz\u00e1m\u00edt\u00f3g\u00e9pes szimul\u00e1ci\u00f3s technol\u00f3gi\u00e1t alkalmaz az EBOV sgP g\u00e1tl\u00f3 molekul\u00e1k sz\u0171r\u00e9s\u00e9re a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai gy\u00f3gy\u00e1szat term\u00e9szetes term\u00e9kk\u00f6nyvt\u00e1r\u00e1b\u00f3l.<\/p>\n
Ahmad kutat\u00f3csoportja el\u0151sz\u00f6r az EBOV-GP transzmembr\u00e1n glikoprotein trimer \u00fcregeinek h\u00e1romdimenzi\u00f3s szerkezet\u00e9t c\u00e9lozta meg a Mcule vegy\u00fcletk\u00f6nyvt\u00e1r alapj\u00e1n 2017-ben\uff08 https:\/\/mcule.com\/database \/G\u00e1tl\u00f3k nagyszab\u00e1s\u00fa virtu\u00e1lis sz\u0171r\u00e9s\u00e9nek elv\u00e9gz\u00e9se k\u00e9t molekul\u00e1ris dokkol\u00f3 szoftver, az Auto Dock Vina \u00e9s a Flex-X seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel, kombin\u00e1lva az online elemz\u0151 eszk\u00f6zzel admetSAR\uff08 http:\/\/www.admetexp.org \uff09ADMET sz\u0171r\u00e9st v\u00e9geztek, \u00e9s h\u00e1rom tal\u00e1lati molekul\u00e1t tal\u00e1ltak. 2000 \u00f3ta folyamatosan kit\u00f6rt az Ebola-v\u00edrus, \u00e9s a v\u00edrusellenes molekul\u00e1k kutat\u00e1sa \u00e9s fejleszt\u00e9se tov\u00e1bbra is a glob\u00e1lis gy\u00f3gyszerkutat\u00e1s egyik forr\u00f3 pontja. Ez\u00e9rt a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai orvosl\u00e1s term\u00e9szetes term\u00e9kk\u00f6nyvt\u00e1r\u00e1b\u00f3l sz\u00e1rmaz\u00f3 v\u00edrusellenes akt\u00edv molekul\u00e1k b\u00e1ny\u00e1szata \u00e9rdek\u00e9ben ez a tanulm\u00e1ny a cikk kutat\u00e1si \u00f6tleteire t\u00e1maszkodott, a c\u00e9lpontot az EBOV-GP trimerr\u0151l monomerre v\u00e1ltoztatta, \u00e9s \u00fajratervezte a t\u00f6bbk\u00f6r\u00f6s virtu\u00e1lis sz\u0171r\u00e9s k\u00eds\u00e9rleti m\u00f3dszer\u00e9t. A sz\u0171r\u00e9si strat\u00e9gia dr\u00e1g\u00e1bb algoritmusokat haszn\u00e1l, hogy a lehet\u0151 legnagyobb m\u00e9rt\u00e9kben jav\u00edtsa az el\u0151rejelz\u00e9s pontoss\u00e1g\u00e1t, cs\u00f6kkentse a virtu\u00e1lis sz\u0171r\u00e9s hamis pozit\u00edv ar\u00e1ny\u00e1t, \u00e9s jobban megj\u00f3solja a k\u00f6t\u00e9si konform\u00e1ci\u00f3t. Ezenk\u00edv\u00fcl a molekuladinamikai szimul\u00e1ci\u00f3 \u00e9s a k\u00f6t\u00e9si szabadenergia-sz\u00e1m\u00edt\u00e1s is fontos eszk\u00f6z a feh\u00e9rje-inhibitor k\u00f6lcs\u00f6nhat\u00e1sok er\u0151ss\u00e9g\u00e9nek vizsg\u00e1lat\u00e1hoz. A molekuladinamikai szimul\u00e1ci\u00f3hoz a GROMACS szoftvert, a stabiliz\u00e1l\u00e1s ut\u00e1n pedig az MM\/PBSA algoritmust haszn\u00e1ljuk a rendszer k\u00f6t\u00e9si szabad energi\u00e1j\u00e1nak el\u0151rejelz\u00e9s\u00e9re. Ezek a m\u00f3dszerek nemcsak a feh\u00e9rj\u00e9k \u00e9s inhibitorok k\u00f6z\u00f6tti k\u00f6lcs\u00f6nhat\u00e1s r\u00e9szleteit mutatj\u00e1k be atomi \u00e9s molekul\u00e1ris szinten, hanem megk\u00f6nny\u00edtik a feh\u00e9rje-inhibitor-komplexek k\u00f6z\u00f6tti struktur\u00e1lis affinit\u00e1si kapcsolat tiszt\u00e1z\u00e1s\u00e1t is.<\/p>\n
Az EBOV sgP konform\u00e1ci\u00f3s \u00e1tmenet\u00e9nek hat\u00e9kony megzavar\u00e1sa \u00e9rdek\u00e9ben ez a tanulm\u00e1ny az EBOV GP monomer akt\u00edv \u00fcreg\u00e9t c\u00e9lozza meg, \u00e9s a hagyom\u00e1nyos k\u00ednai orvosl\u00e1s term\u00e9szetes term\u00e9kk\u00f6nyvt\u00e1r\u00e1b\u00f3l g\u00e1tl\u00f3 molekul\u00e1kat \u00e1s ki, amelyek seg\u00edtik a gazdav\u00edrus membr\u00e1nf\u00fazi\u00f3j\u00e1nak blokkol\u00e1s\u00e1t. El\u0151sz\u00f6r is, k\u00f6vesse a Lipinski \u00f6t elv\u00e9t \u00e9s a Verber h\u00e1rom elv\u00e9t, hogy kisz\u0171rje azokat a vegy\u00fcleteket, amelyek megs\u00e9rtik a gy\u00f3gyszer hasonl\u00f3s\u00e1g elv\u00e9t; Ezut\u00e1n a Glide szoftvert haszn\u00e1lt\u00e1k a molekul\u00e1ris dokkol\u00e1si sz\u00e1m\u00edt\u00e1sok elv\u00e9gz\u00e9s\u00e9re h\u00e1rom k\u00fcl\u00f6nb\u00f6z\u0151 pontoss\u00e1ggal, nevezetesen nagy \u00e1tereszt\u0151k\u00e9pess\u00e9g\u0171 HTVS, standard pontoss\u00e1g\u00fa SP \u00e9s ultra pontoss\u00e1g\u00fa XP, fokozatosan cs\u00f6kkentve a jel\u00f6lt vegy\u00fcletk\u00f6nyvt\u00e1r m\u00e9ret\u00e9t; Ezt k\u00f6vet\u0151en a Schrodinger QikDrop programot haszn\u00e1lt\u00e1k a tal\u00e1lati molekula ADMET tulajdons\u00e1gainak el\u0151rejelz\u00e9s\u00e9re, \u00e9s \u00f6sszehasonl\u00edtott\u00e1k az admetSAR-ral a sz\u0171r\u00e9si strat\u00e9gi\u00e1hoz. A farmakokinetikai \u00e9s gy\u00f3gyszerbiztons\u00e1gi elemz\u00e9shez k\u00e9t kulcsfontoss\u00e1g\u00fa mutat\u00f3t, k\u00f6zt\u00fck a hepatotoxicit\u00e1st HERG_IC50 \u00e9s az or\u00e1lis biol\u00f3giai hozz\u00e1f\u00e9rhet\u0151s\u00e9get adtuk hozz\u00e1. A Lipinski Ro5 \u00e9s Verber Ro3 el\u0151rejelzett \u00e9rt\u00e9kekkel kombin\u00e1lva egy viszonylag \u00e1tfog\u00f3 gy\u00f3gyszerszer\u0171 \u00e9rt\u00e9kel\u00e9s k\u00e9sz\u00fclt; A c\u00e9lfeh\u00e9rj\u00e9k \u00e9s a tal\u00e1lati molekul\u00e1k k\u00f6z\u00f6tti k\u00f6t\u0151d\u00e9si m\u00f3d elemz\u00e9se sor\u00e1n nagy teljes\u00edtm\u00e9ny\u0171 GPU gyors\u00edt\u00e1si technol\u00f3gi\u00e1t haszn\u00e1ltak a biomolekul\u00e1k mozg\u00e1si \u00e1llapot\u00e1nak szimul\u00e1l\u00e1s\u00e1ra val\u00f3s fiziol\u00f3gi\u00e1s s\u00f3old\u00f3szeres k\u00f6r\u00fclm\u00e9nyek k\u00f6z\u00f6tt. Molekuladinamikai szimul\u00e1ci\u00f3kat v\u00e9gezt\u00fcnk 50 ns id\u0151tartamra, \u00e9s MM\/GBSA \u00e9s MM\/PBSA algoritmusokat haszn\u00e1ltunk a k\u00f6t\u00e9si szabadenergia el\u0151rejelz\u00e9s\u00e9re \u00e9s a d\u00fas\u00edt\u00e1si pontoss\u00e1g jav\u00edt\u00e1s\u00e1ra. V\u00e9g\u00fcl az XP Glide pontsz\u00e1m, az RMSD, az RMSF, az MM\/GBSA k\u00f6t\u00e9si energia, az MM\/PBSA k\u00f6t\u00e9si energia \u00e9s az ADME-el\u0151rejelz\u00e9s alapj\u00e1n a MOL006834, MOL000174, MOL002192 \u00e9s MOL012524 tal\u00e1lati molekul\u00e1k kiv\u00e1l\u00f3 k\u00f6t\u00e9si affinit\u00e1st \u00e9s j\u00f3 hat\u00f3anyag-szer\u0171 tulajdons\u00e1gokat mutattak az EBOV sgP akt\u00edv hely\u00e9vel szemben; A MOL006834, MOL000174, MOL002192, MOL012524 tal\u00e1lati molekul\u00e1k transzmembr\u00e1n glikoproteinekkel val\u00f3 val\u00f3di k\u00f6t\u0151d\u00e9si konform\u00e1ci\u00f3inak el\u0151rejelz\u00e9se atomi \u00e9s molekul\u00e1ris szinten, bele\u00e9rtve a hidrog\u00e9nk\u00f6t\u00e9seket, hidrof\u00f3b k\u00f6lcs\u00f6nhat\u00e1sokat, ionos k\u00f6t\u00e9seket, \u03c0 - \u03c0 egym\u00e1sra rak\u00f3d\u00f3 er\u0151ket stb., kiv\u00e1l\u00f3 k\u00f6lcs\u00f6nhat\u00e1sokat mutatva a kulcsfontoss\u00e1g\u00fa aminosavmaradv\u00e1nyokkal. Ez a n\u00e9gy tal\u00e1latmolekula kereskedelmi forgalomban megv\u00e1s\u00e1rolhat\u00f3 \u00e9s az EBOV sgP-g\u00e1tl\u00f3k vezet\u0151 vegy\u00fcletek\u00e9nt fejleszthet\u0151, valamint gy\u00f3gyszeraktivit\u00e1si k\u00eds\u00e9rletekkel valid\u00e1lhat\u00f3. R\u00e1 kell mutatni, hogy az Ebola-v\u00edrus magas hal\u00e1loz\u00e1si ar\u00e1nnyal \u00e9s nagyfok\u00fa \u00e1tvihet\u0151s\u00e9ggel rendelkezik, \u00e9s a vonatkoz\u00f3 biol\u00f3giai biztons\u00e1gi k\u00f6vetelm\u00e9nyek rendk\u00edv\u00fcl szigor\u00faak. Az antivir\u00e1lis aktivit\u00e1st vizsg\u00e1l\u00f3 k\u00eds\u00e9rleteket 4-es biol\u00f3giai biztons\u00e1gi szint\u0171 laborat\u00f3riumokban kell elv\u00e9gezni, \u00e9s K\u00edn\u00e1ban nem sok ilyen szint\u0171 laborat\u00f3rium van, ami korl\u00e1tozza az Ebola-v\u00edrus alapkutat\u00e1s\u00e1t. Ez\u00e9rt e tanulm\u00e1ny eredm\u00e9nyei a gy\u00f3gyszerfejleszt\u00e9s korai szakasz\u00e1ra korl\u00e1toz\u00f3dnak, \u00e9s hi\u00e1nyzik a k\u00eds\u00e9rleti adatok t\u00e1mogat\u00e1sa, p\u00e9ld\u00e1ul az antivir\u00e1lis aktivit\u00e1s valid\u00e1l\u00e1sa \u00e9s az ADMET-\u00e9rt\u00e9kel\u00e9s. A k\u00e9s\u0151bbi szakaszban egy\u00fctt kell m\u0171k\u00f6dni az \u00e9rintett virol\u00f3giai kutat\u00f3csoportokkal, \u00e9s professzion\u00e1lis virol\u00f3giai kutat\u00e1si platformokat kell haszn\u00e1lni a biztons\u00e1gos \u00e9s hat\u00e9kony biol\u00f3giai valid\u00e1l\u00e1s elv\u00e9gz\u00e9s\u00e9hez.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Screening of novel antiviral compounds from the natural product library of traditional Chinese medicine based on the structure of Ebola virus glycoprotein monomers Ebola virus (EBOV) is a enveloped filamentous virus that causes acute hemorrhagic fever, which is a zoonotic infectious disease commonly found in primates, with a mortality rate of up to 50% to […]<\/p>","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[],"yoast_head":"\n