A tömjén mirha mechanizmusának feltárása az emlőrák kezelésében az adatbányászat és a hálózati farmakológia alapján
A tömjén a Boswellia carterii Birdw. és ugyanezen növény Boswellia bhaurdajiana Birdw. olajfafélék családjába tartozó növény kérgéből kivont gyanta. Íze csípős, meleg és keserű, és a szív, a máj és a lép meridiánjaiban található. Hatásai közé tartozik a vérkeringés elősegítése, a fájdalom enyhítése, a duzzanat csökkentése és az izomnövekedés elősegítése. A mirha a Burseraceae családba tartozó Euphora myrrh Engl. vagy Hemiphora molmol Engl. növényekből származó száraz gyanta. Enyhe természetű, csípős és keserű ízű, és alkalmas a szív, a máj és a lép meridiánok kezelésére. Kiváló hatása van a vér pangásának eloszlatásában, a fájdalom enyhítésében, a duzzanat csökkentésében és az izomnövekedés elősegítésében. A tömjén és a mirha kombinációja először a "tömjén fájdalomcsillapító porban" jelent meg a "Diagnosztikai és kezelési irányelvekben". A klinikai gyakorlatban a kettőt gyakran egymást kiegészítő formában alkalmazzák, szinergikusan fokozva hatékonyságukat, és a hagyományos kínai orvoslásban gyakran használják a vérkeringés elősegítésére és a vér pangásának megszüntetésére.
Jelenleg a tömjénnel és mirhával kapcsolatos hálózati farmakológiai vizsgálatok folynak az ízületi gyulladás, az emlő hiperplázia és a rákos fájdalom esetében. Ezek a vizsgálatok csak közvetlenül tükrözik a biológiai folyamatot a vegyület célpontja és útvonala között, és nincs mélyreható hálózati farmakológiai és kapcsolódó validációs vizsgálat a tömjén és mirha mellrák kezelésére. A kínai orvoslással foglalkozó könyvek, például a "Dictionary of Tumor Formulas", a mellrákkal kapcsolatos klinikai diagnózis és kezelési adatok gyűjtése, a gyógyszer-kompatibilitási szabályok, az alapvető gyógyszerek és más asszociációs szabályok bányászata révén ez a tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a "tömjén-mirha" gyógyszerpár rendelkezik a legnagyobb bizalommal a kínai orvoslásban az emlőrák kezelésére használt gyógyszerek közül. Továbbá hálózati farmakológiai és molekuláris dokkolási vizsgálatokat végeztek a tömjénmirtusz hatóanyagpárokon a tömjénmirtusz aktív összetevőinek és célpontjainak további tisztázása, valamint a molekuláris mechanizmusok elemzése érdekében az emlőrák kezelésében.

A céladatbázisban a gyógyszerhasználati szabály Apriori asszociációs szabályokkal történő elemzése során megállapítást nyert, hogy a legmagasabb megbízhatósági szintet a mellrák tömjénnel és mirhával történő egyidejű kezelése érte el. Minél magasabb a bizalmi szint, annál nagyobb a mirha és a tömjén összeegyeztethetőségének lehetősége. A CHAID, a CRT és a QUEST három általánosan használt döntési fa előrejelzési módszer. A CHAID alapértelmezés szerint többutas felosztást használ, ami csökkenti a csomópontokban a minta méretét, és a fa mélységének csökkenéséhez vezet. A CRT bináris felosztást végez (minden csomópontot két gyermekcsomópontra oszt). A CHAID-ot osztályozott/diszkrét célokkal való használatra tervezték, míg a CRT regresszióra és osztályozásra használható. A CART-hoz képest a CHAID kevésbé zavaros a felosztási változók és a felosztási pontok kiválasztásában. A QUEST csomópont bináris osztályozási módszert tud biztosítani a döntési fák felépítéséhez, amelyet úgy terveztek, hogy csökkentse a nagy CRT döntési fák elemzéséhez szükséges feldolgozási időt, és minimalizálja a közös torzítás tendenciáját a több kategóriával rendelkező változók előrejelzésére az osztályozási fa módszerekben. A számítási folyamat egyszerűbb és hatékonyabb, mint a CRT, és a három módszer előnyei kiegészítik egymást. A döntési fa algoritmus a tömjént veszi függő változónak, és a CHAID, a CRT és a QUEST döntési fa algoritmusok mind a hatóanyagok és a tömjén közötti kompatibilitás nagyobb lehetőségét szűrik, ami azt jelzi, hogy a tömjén és a mirha, mint véraktiváló és sztázis eltávolító gyógyszerek, jelentős következményekkel járnak a fa modellképlet felépítésében való részvételre. A tömjén először a "Mingyi Bielu" című könyvben szerepel. Meleg természetű és enyhe ízű, illatos és áradó aromájú. Jól szabályozza a qi-t és elősegíti a vérkeringést. A mirha legkorábbi feljegyzése a Song-dinasztia "Kaibao Bencao" című művében található. Enyhe természetű, vékony qi és kesernyés ízű, a vér pangásának megszüntetésére és a véráramlás szabályozására összpontosít. A kettőt gyakran szinergiában használják a hatékonyság fokozása érdekében.
A tömjén és a mirha 53 hatóanyagának további vizsgálatát a Cytoscape CytoNCA plugin segítségével végeztük el. A paraméterfokozati rangsorolás és a klinikai kutatási irodalom alapján megállapították, hogy az olyan összetevők, mint a 3-metoxifuranon-9-en8-on, a tömjénsav és a kvercetin fontos szerepet játszanak. A modern kutatások kimutatták, hogy a tömjén legjellemzőbb és legterjedelmesebben vizsgált összetevője a tömjénsav (pl. tömjénsav), amely a pentaciklusos triterpenoidok osztályába tartozik, és antiproliferatív, differenciálódást indukáló és apoptózist kiváltó hatással van a tumorsejtekre. Különösen az acetil tömjénsav alacsony toxicitással rendelkezik, és ígéretes daganatellenes gyógyszer és tumoros metasztázisgátló. A furanonok bizonyos mértékig fokozhatják a tumorsejtek proliferációjának gátló hatását is. A kvercetin különböző gyümölcsökben és növényekben található polifenolos anyag, amely antioxidáns, gyulladáscsökkentő és pro-apoptotikus hatással rendelkezik. Kutatások megállapították, hogy a kvercetin közvetve gátolja az interleukin-1 β (IL-1 β) és a tumor nekrózis faktor alfa (TNF - α) gyulladásos faktorok expresszióját a TLR-4/NF - κ B jelátviteli útvonal gátlásával.
A kulcsfontosságú célpontok GO-funkciójának és KEGG-útvonalak gazdagodásának elemzését végeztük el, hogy tovább vizsgáljuk a tömjénfüst mirha mechanizmusát az emlőrák kezelésében. A GO három funkcionális információt tartalmaz: a gének által érintett biológiai folyamatot, a sejtkomponenseket, amelyekkel rendelkezik, és a molekuláris funkciókat, amelyeket játszik. Az eredmények azt mutatták, hogy a tömjén mirha szabályozhatja a PI3K Akt jelátviteli útvonalat, az ösztrogén jelátviteli útvonalat, a mikroRNS-eket azáltal, hogy részt vesz 248 biológiai folyamatban, beleértve az RNS-polimeráz II promóter átírásának pozitív/negatív szabályozását, a transzkripció/DNS-templát, 60 sejtkomponenst, beleértve a sejtmagot, a citoplazmát, és 94 molekuláris reakciót, beleértve a fehérjekötést, a poli(A) RNS-kötést és az enzimkötést. Rák, a MAPK jelátviteli útvonal és a P53 jelátviteli útvonal tumorellenes szerepet játszik. A kulcsfontosságú gének nagy jelentőséggel bírnak az emlőrák tömjénmirtuszos kezelésében. A Cytoscape cytoHubba plug-injét használtuk a legmagasabb fokszámértékkel rendelkező központi gének kiszűrésére. A vonatkozó referenciák és a KEGG gazdagodási elemzésben szereplő kulcsfontosságú útvonalak szerint két hatékony cselekvési útvonalat MicroRNS-ek a rákban és a MAPK jelútvonalakat szűrtünk ki. Az ebben a két útvonalban feldúsult maggének a következők: CREBBP, GRB2, HNRNPK, YWHAE és YWHAG. A MicroRNS-ek abnormális expressziója a rákos útvonalakon és az emlőrák angiogenezisében, a tumorsejtek metasztázisában, az invázióban és a tumor gyógyszerrezisztenciájában. A folyamat szorosan összefügg, és a miRNS-ek az emlőrák korai diagnosztikai indikátoraiként használhatók, és remélhetőleg hatékony terápiás gyógyszerekké válnak az emlőrák számára. A kutatások kimutatták, hogy a mirhában lévő mirhaszteroidok a miRNS-ek expressziójának szabályozásával és bizonyos kulcsfontosságú célfehérjék aktivitásának befolyásolásával szintén tumorellenes hatást fejthetnek ki. A MAPK a sejtekben széles körben jelen lévő szerin/treonin fehérje kináz. A MAPK jelátviteli útvonal részt vesz a sejtproliferációban, az apoptózisban, az autofágiában, és szabályozza a rezisztenciával kapcsolatos gének és fehérjék expresszióját. A MAPK jelátviteli útvonalba való beavatkozás növelheti a tumor érzékenységét a kemoterápiás gyógyszerekkel szemben és visszafordíthatja a gyógyszerrezisztenciát. Vizsgálatok kimutatták, hogy a mirhában lévő β - elemén szintén jó daganatellenes hatékonysággal rendelkezik, és glioblasztómára kifejtett antiproliferatív hatása a MAPK jelátviteli útvonal aktiválásával érhető el. Az YWHAE szorosan kapcsolódik a daganatok kialakulásához és fejlődéséhez, elsősorban olyan útvonalakban játszik szerepet, mint a tumorsejtciklus, a növekedés és az apoptózis, a diffúzió és a migráció, valamint a jelátvitel. A CREBBP, mint transzkripciós koaktivátor, számos sejtfunkcióban részt vehet és gátolhatja a daganatot. Mutációja növelheti a petefészekrák, a follikuláris limfóma és az emlőrák előfordulási arányát. A GRB2 egy széles körben expresszálódó adaptor fehérje a sejtekben, és kóros expressziója vagy aktivációja szorosan összefügg a daganatok megjelenésével. Vizsgálatok kimutatták, hogy molekuláris célpontként szolgálhat a daganatellenes terápia számára, így a GRB2-gátlók a daganatellenes gyógyszerek fejlesztésének egyik forró témájává váltak. Az YWHAG egy tirozin-3-monooxigenáz/triptofán-5-monooxigenáz aktiváló fehérje gamma peptid (14-3-3 γ), amely részt vesz a fehérjék lokalizációjában és szállításában, az intracelluláris jelátvitelben, a sejtciklus szabályozásában és az apoptózisban. A HNRNPK gén a sejtek citoplazmájában és/vagy sejtmagjában oszlik el, és különböző szubcelluláris struktúrákban különböző fehérjékkel léphet kölcsönhatásba, részt vesz a tumorokban több onkogén és tumorszupresszor gén expressziójának szabályozásában.
A hálózati farmakológiai eredmények megbízhatóságának további ellenőrzése érdekében molekuláris dokkolási technológiát alkalmaztunk, hogy külön-külön elvégezzük a molekuláris dokkolást az alapkomponenseken és a kulcsfontosságú célpontokon. Az eredmények azt mutatták, hogy az alapkomponensek 3-metoxifurán-guanozin-9-en-8-on, tömjénsav és kvercetin kötési energiái a CREBBP, GRB2, HNRNPK, YWHAE és YWHAG célpontokhoz -5,0 kcal/mol alatt voltak, ami jó kötési aktivitásra utal. A masztixsav és a GRB2 kötési energiája -9,1kcal/mol, ami erős kötési aktivitást jelez, ami arra utal, hogy a GRB2 a masztixmirha fontos célpontja, amely szerepet játszhat az emlőrák kezelésében.
Összefoglalva, ez a tanulmány a hálózati farmakológiai módszert használja a "vegyület célbetegséggel" kapcsolatos hálózat felépítésére, és elemzi a tömjénmirha összetevői, a célpontok és a jelátviteli utak közötti kölcsönhatási kapcsolatot. A molekuláris dokkolási technológiát a tömjén és mirha mellrák elleni mechanizmusának ellenőrzésére használják. Feltételezhető, hogy a tömjén és a mirha szinergikusan hathat a CREBBP, GRB2, HNRNPK, YWHAE, YWHAG és más célpontokra a 3-metoxiguanozil-9-en-8-one, a mastic sav, a quercetin és más összetevőkön keresztül, és a MicroRNS-ek a rákos megbetegedésekben MAPK jelátviteli útvonalon keresztül részt vesz a sejtproliferációban, apoptózis, autofágia folyamat és a gyógyszer-rezisztens gének szabályozásában, ami azt mutatja, hogy a tömjén és a mirha mechanizmusa többkomponensű, több célpontú és több útvonalon keresztül rákellenes szerepet játszik. Később kísérleti vizsgálatokat lehet végezni a tömjén-mirha párokon, hogy ellenőrizzék ennek az al-célzott dokkoló virtuális szűrővizsgálatnak az eredményeit, és tovább vizsgálják a kulcsfontosságú hatásmechanizmust, új irányt és alapot biztosítva az emlőrák kezelésére szolgáló gyógyszerek kutatásához és fejlesztéséhez.