Timozin alfa1

Áttekintés:

A timozin-alfa1 (T-alfa1) egy szintetikus 28 aminosavból álló, többféle biológiai aktivitással rendelkező peptid, amelyet elsősorban az immunválasz fokozására használnak a HBV- és hepatitis C-vírus (HCV) fertőzések kezelésében, és jelenleg fejlesztés alatt áll a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), a hepatocelluláris karcinóma, az AIDS és a malignus melanoma kezelésére. A T-alfa1 fokozza a citokinaktivitást és csökkenti a citotoxikus gyógyszeres kezelések, köztük a ciklofoszfamid, az 5-fluorouracil és a dakarbazin hematotoxicitását.

A timozin alfa1 egy peptidfragmentum, amely az emberben a PTMA gén által kódolt timozin alfa fehérjéből származik.

Ez az első peptid az 5. timopeptidfrakcióban, amelyet szekvenáltak és előállítottak. A timopeptid alfa1 genetikailag és kémiailag nem kapcsolódik a béta-timopeptidhez. A béta-thümopeptid egy 28 aminosavból álló fragmentum, amely a hosszabb, 113 aminosavból álló prothymosin alfa prekurzorból származik.

A timozin α1 (Tα1) egy szintetikus peptid, amely 28 aminosavból áll, és a természetes emberi timozin alfa-1 fehérjéből származik.

Biológiailag aktív polipeptid, amely döntő szerepet játszik az immunrendszer szabályozásában.

A Tα1-et különböző betegségek, többek között a krónikus hepatitis B és C kezelésére engedélyezték, és vizsgálták a lehetséges felhasználását más egészségügyi állapotokban is.

Kémiai szerkezet és tulajdonságok:

Fizikai tulajdonságok:

Fizikai állapot: Liofilizált por

Megjelenés: Fehér vagy törtfehér por

Szag: Szagtalan

Molekuláris képlet: C138H221N39O42S

Molekulatömeg: 3,108.3 g/mol

Oldhatóság: Vízben, híg savakban és vizes pufferekben oldódik.

Szerves oldószerekben gyengén oldódik

Kémiai tulajdonságok:

Aminosav szekvencia: Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Lys-Glu-Thr-Pro-Pro-Pro-Asp-Asp-Asp-Ala-Ala-Ala-NH2

Izoelektromos pont (pI): Hozzávetőlegesen 5,0

Nettó díj: Pozitív fiziológiás pH-n a bázikus aminosavak (lizin és arginin) jelenléte miatt.

Másodlagos szerkezet: Túlnyomórészt alfa-hélix és véletlenszerű tekercs

Stabilitás: Viszonylag stabil savas és semleges vizes oldatokban, oxidációra és hőbomlásra hajlamos magas hőmérsékleten.

A liofilizált Thymosin A1 szobahőmérsékleten 3 hétig stabil, de -18°C-on kell tárolni és szárítani. A timopeptidet a rekonstitúciót követően 2-7 napig 4°C-on, felhasználás előtt pedig -18°C alatt kell tárolni.

Hosszú távú tároláshoz hordozófehérje (0,1% HSA vagy BSA) hozzáadása ajánlott.

Kérjük, kerülje el a fagyasztási-olvadási ciklusokat.

Fizikai-kémiai jellemzők:

Abszorpciós együttható: 0,404 (1 mg/ml, 278 nm)

Optikai forgatás: [^25_D = -28° (c = 1, víz)

Olvadáspont: Nem jól meghatározott a peptid jellege miatt

Analitikai technikák:

A timozin α1 jellemzésére használt általános analitikai technikák a következők:

Aminosav-elemzés

Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC)

Tömegspektrometria (MS)

Cirkuláris dichroizmus (CD) spektroszkópia

Nukleáris mágneses rezonancia (NMR) spektroszkópia

Molekulatömege 3 108,3 g/mol, és viszonylag kis méretű, vízben oldódó peptid.

A Tα1 egy kationos peptid, amelynek nettó pozitív töltése több bázikus aminosavmaradvány (lizin és arginin) jelenlétének köszönhető.

A peptid érzékeny az enzimatikus lebomlásra, és viszonylag rövid felezési ideje van a szervezetben.

Terápiás alkalmazások:

A timozin α1 a krónikus hepatitis B és C kezelésére engedélyezett, ahol kimutatták, hogy javítja a klinikai eredményeket és fokozza a vírusellenes terápiák hatékonyságát.

Vizsgálták a különböző egyéb állapotok, például szepszis, rák és immunhiányos rendellenességek kezelésében való lehetséges felhasználását is.

A folyamatban lévő kutatások a Tα1 vakcinákkal kombinált adjuváns terápiaként való felhasználását vizsgálják, mivel fokozhatja az immunválaszt és javíthatja a vakcina hatékonyságát.

1. Krónikus vírusos hepatitis:

A timozin α1 elsősorban a krónikus hepatitis B és C fertőzések kezelésére engedélyezett és alkalmazott készítmény.

Ezekben az indikációkban a Tα1 bizonyítottan fokozza a gazdaszervezet immunválaszát, javítja a májfunkciót és növeli a vírusellenes terápiák hatékonyságát.

A Tα1-et gyakran alkalmazzák a szokásos vírusellenes gyógyszerekkel, például interferonnal és nukleozid/nukleotid analógokkal kombinálva a kezelési eredmények javítása érdekében.

2. Immunmoduláció és immunbetegségek:

Az immunrendszer különböző összetevőinek modulálására való képessége miatt a timozin α1-et más immunrendszerrel kapcsolatos rendellenességekben való lehetséges alkalmazása céljából is vizsgálták, többek között:

Immunhiányos állapotok (pl. HIV/AIDS, rákos megbetegedésekkel összefüggő immunszuppresszió)

Autoimmun betegségek (például reumás ízületi gyulladás, szisztémás lupus erythematosus)

Szepszis és fertőző betegségek

3. Vakcina adjuváns:

A folyamatban lévő kutatások a timozin α1 adjuvánsként való felhasználását vizsgálják vakcinaformulákban, mivel fokozhatja a különböző antigénekre adott immunválaszt.

A Tα1-et influenza-, hepatitis B- és rák elleni vakcinákkal kombinálva vizsgálták azzal a céllal, hogy javítsák a vakcina hatékonyságát és meghosszabbítsák az immunitást.

4. Rák immunterápia:

A timozin α1-et mint potenciális immunterápiás szert vizsgálták különböző ráktípusok, köztük a tüdőrák, a melanoma és a leukémia kezelésében.

Ezekben az alkalmazásokban a Tα1 felhasználható az immunrendszer stimulálására, az immunsejtek aktivitásának fokozására, és potenciálisan javíthatja az egyéb rákellenes kezelésekre, például a kemoterápiára és a célzott terápiákra adott választ.

5. Sebgyógyulás és szövetjavítás:

Egyes kutatások szerint a timozin α1 szerepet játszhat a sebgyógyulás és a szöveti helyreállítási folyamatok elősegítésében, potenciálisan a sejtproliferációra, a migrációra és az angiogenezisre gyakorolt hatásán keresztül.

Ezek a lehetséges alkalmazások még a vizsgálat korai szakaszában vannak, és további kutatásokat és klinikai validálást igényelnek.

6. Neurológiai rendellenességek:

Előzetes vizsgálatok azt jelezték, hogy a timozin α1 neuroprotektív hatással bírhat, és potenciálisan előnyös lehet bizonyos neurológiai állapotok, például az Alzheimer-kór és a stroke kezelésében.

A Tα1 alkalmazása neurológiai rendellenességekben azonban még mindig a kutatás új területe, és kiterjedtebb klinikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy megállapítsák hatékonyságát és biztonságosságát ezekben az indikációkban.

Összességében a timozin α1 elsődleges és legmegalapozottabb alkalmazása a krónikus vírusos hepatitisz, különösen a krónikus hepatitisz B és C kezelésére szolgál. Lehetséges alkalmazásait más területeken, például az immunmoduláció, a rák és a neurológiai rendellenességek területén jelenleg is aktívan vizsgálják a folyamatban lévő kutatások és klinikai vizsgálatok keretében.

Hatásmechanizmus:

A timozin α1 biológiai hatását az immunrendszer különböző összetevőivel, köztük a T-sejtekkel, a dendritikus sejtekkel és a természetes ölősejtekkel való kölcsönhatás révén fejti ki.

Módosíthatja a citokinek, kemokinek és más immunrendszerrel kapcsolatos molekulák expresszióját és működését, ami fokozott immunválaszhoz és az immunrendszer jobb működéséhez vezet.

Kimutatták, hogy a Tα1 serkenti a T-sejtek differenciálódását és érését, elősegíti az interferon-gamma termelését, és fokozza a természetes ölősejtek aktivitását.

1. Az immunrendszer modulációja:

A timozin α1 elsősorban az immunrendszer különböző komponenseivel való kölcsönhatás és azok modulálása révén fejti ki biológiai hatását, többek között:

A. T-sejtek differenciálódása és érése:

A Tα1 elősegítheti a T-sejtek, különösen a naiv T-sejtek differenciálódását és érését funkcionális effektor és memória T-sejtekké.

Fokozza a T-sejt-specifikus markerek, például a CD3, CD4 és CD8 kifejeződését, és növeli az interleukin-2 (IL-2) termelését, amely a T-sejtek aktivációjának és proliferációjának kritikus citokinje.

B. Citokin és kemokin szabályozás:

A Tα1 képes modulálni különböző citokinek és kemokinek, például az interferon-gamma (IFN-γ), a tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-α) és az interleukin-12 (IL-12) termelését és szekrécióját.

Ez az immunsejtek, köztük a T-sejtek, a természetes ölősejtek (NK-sejtek) és az antigén-prezentáló sejtek (APC-k) fokozott aktivációjához és toborzásához vezethet.

C. Természetes ölősejtek aktiválása:

Kimutatták, hogy a timozin α1 fokozza a természetes ölősejtek (NK) citolitikus aktivitását és proliferációját, amelyek a veleszületett immunválasz fontos effektor sejtjei.

A Tα1-kezelést követően megfigyelték az NK-sejtekhez kapcsolódó markerek, például a CD16 és a CD56 felregulációját.

D. Dendritikus sejtek érése:

A Tα1 elősegítheti a dendritikus sejtek differenciálódását és érését, amelyek kulcsfontosságú antigénprezentáló sejtek, amelyek döntő szerepet játszanak az adaptív immunválaszok elindításában és alakításában.

A ko-stimuláló molekulák fokozott expressziója és a citokinek fokozott szekréciója a dendritikus sejtek által a Tα1-re adott válaszként a T-sejtek jobb aktivációjához és polarizációjához vezethet.

2. Immunmoduláló jelátviteli útvonalak:

A. A pontos molekuláris mechanizmusok, amelyek révén a timozin α1 kifejti immunmoduláló hatását, nem teljesen tisztázottak, de több jelátviteli útvonal is felmerült:

a. A JAK/STAT (Janus kináz/Signal Transducer and Activator of Transcription) útvonal aktiválása, ami az immunsejtek működésében szerepet játszó gének felszabályozásához vezet.

b. Az NF-κB (Nuclear Factor-kappa B) jelátviteli útvonal modulációja, amely szabályozza a különböző gyulladásos és immunrendszerrel kapcsolatos gének kifejeződését.

c. Interakció specifikus sejtfelszíni receptorokkal, például a G-proteinhez kapcsolt CXCR4 receptorral, amely részt vesz az immunsejtek mozgásában és működésében.

3. Vírusellenes és gyulladáscsökkentő tulajdonságok:

A. Immunmoduláló hatásai mellett a timozin α1 közvetlen vírusellenes és gyulladáscsökkentő tulajdonságait is kimutatták, amelyek hozzájárulnak a krónikus vírushepatitis és más gyulladásos állapotok kezelésében rejlő terápiás potenciáljához.

B. A vírusellenes mechanizmusok magukban foglalhatják a gazdaszervezet immunválaszainak fokozását, valamint a vírus replikációjának és/vagy összeszerelődésének közvetlen gátlását.

C. A Tα1 gyulladáscsökkentő hatásait részben a citokin és kemokin termelés modulációján, valamint a gyulladásos jelátviteli útvonalak szabályozásán keresztül lehet elérni.

Szabályozási státusz és klinikai vizsgálatok:

A timozin α1 számos országban, köztük az Egyesült Államokban, Európában és Kínában engedélyezett gyógyászati célra, krónikus vírusos hepatitis kezelésére.

Számos klinikai vizsgálatot végeztek a Tα1 biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére különböző egészségügyi állapotokban, és egyes vizsgálatok ígéretes eredményeket hoztak.

Az új javallatokra vonatkozó hatósági jóváhagyás és a folyamatban lévő kutatás a további klinikai vizsgálatok sikeres befejezésétől és a szabályozó hatóságok felülvizsgálatától függ.

Gyártás és ellátás:

A timozin α1 előállítása általában rekombináns DNS-technológiával történik, különböző expressziós rendszerek, például baktériumok, élesztő vagy emlős sejtvonalak felhasználásával.

A Tα1 tisztítása és formulázása több lépést foglal magában a végtermék tisztaságának, stabilitásának és biztonságosságának biztosítása érdekében.

A Thymosin α1 kereskedelmi elérhetősége és ellátottsága az adott gyártótól és a különböző régiók hatósági engedélyeitől függően változhat.

A. Gyártási folyamat:

a. Peptidszintézis:

a) A timozin α1-et jellemzően kémiai peptidszintézissel állítják elő, gyakran szilárd fázisú peptidszintézis (SPPS) technikával.

b) Az SPPS-ben a Tα1 28 aminosavból álló szekvenciáját lépésről lépésre állítják össze egy szilárd hordozón, például egy polimergyantán, védett aminosavak és meghatározott kapcsolási reakciók segítségével.

c) A teljes peptidszekvencia összeállítása után a végterméket leválasztják a gyantáról és védtelenítik, hogy megkapják a kívánt Tα1 peptidet.

b. Tisztítás és jellemzés:

a) A nyers Tα1 peptidet ezután több tisztítási lépésnek vetik alá, jellemzően nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC), a kívánt tisztaság és minőség elérése érdekében.

b) A Tα1 termék alapos jellemzésére, valamint azonosságának, tisztaságának és szerkezeti integritásának biztosítására fejlett analitikai technikákat, például tömegspektrometriát, aminosavelemzést és cirkuláris dikroizmus spektroszkópiát alkalmaznak.

c. Formulázás és csomagolás:

a) A tisztított Tα1 peptidet általában liofilizált (fagyasztva szárított) por formájában állítják elő, ami növeli stabilitását, és megkönnyíti a tárolást és szállítást.

b) A formulázott Tα1 terméket ezután aszeptikusan injekciós üvegekbe, ampullákba vagy más megfelelő elsődleges csomagolóedényekbe töltik, majd ellenőrzött körülmények között liofilizálják és lezárják.

c) Speciális csomagolást és címkézést használnak a termék integritásának, nyomon követhetőségének és a szabályozási követelményeknek való megfelelésnek a biztosítása érdekében.

B. Gyártó létesítmények és minőségellenőrzés:

a. A timozin α1-et jellemzően speciális, korszerű gyógyszergyártó létesítményekben állítják elő, amelyek betartják a helyes gyártási gyakorlat (GMP) irányelveit.

b. Ezek a létesítmények speciális berendezésekkel vannak felszerelve, és szigorú minőségellenőrzési intézkedéseket alkalmaznak, beleértve a folyamat közbeni vizsgálatokat, a végső termékkibocsátás vizsgálatát és a folyamatos stabilitásellenőrzést.

c. A gyártási folyamatot és a minőségellenőrzési rendszereket a szabályozó hatóságok rendszeresen ellenőrzik és auditálják, hogy biztosítsák a vonatkozó szabványoknak és irányelveknek való megfelelést.

C. Ellátási lánc és forgalmazás:

a. A Thymosin α1 ellátását elsősorban korlátozott számú, a szükséges hatósági engedélyekkel és gyártási képességekkel rendelkező, szakosodott gyógyszeripari vállalat és kutatószervezet ellenőrzi.

b. A Tα1-termékek forgalmazása jellemzően a kialakult gyógyszerellátási láncokon keresztül történik, nagykereskedők, forgalmazók és engedélyezett egészségügyi intézmények vagy gyógyszertárak bevonásával.

c. A Tα1-hez való hozzáférés az adott országtól vagy régiótól függően változhat, mivel a különböző piacokon a hatósági jóváhagyástól és a kereskedelmi elérhetőségtől függ.

D. Szabályozási megfontolások:

a. A timozin α1 biogyógyászati termékként szabályozott, és a fejlesztés, gyártás és forgalomba hozatal engedélyezése tekintetében szigorú szabályozási követelmények vonatkoznak rá a különböző joghatóságokban.

b. A Tα1 gyártási és minőségellenőrzési folyamatainak meg kell felelniük az alkalmazandó GMP-irányelveknek, és azokat a szabályozó hatóságoknak, például az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalának (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökségnek (EMA) jóvá kell hagyniuk.

c. A folyamatos farmakovigilancia és a forgalomba hozatalt követő felügyelet szintén alapvető fontosságú a piacon lévő Tα1-termékek biztonságosságának és hatékonyságának nyomon követése szempontjából.