A resveratrol hatása az endometrium rákos HEC-1A sejtek proliferációjára, migrációjára és inváziójára
Az endometrium karcinóma (EC) a leggyakoribb daganat a női reproduktív traktusban, a második helyen áll az emlőrák, a tüdőrák és a vastagbélrák után. A világon évente mintegy 380000 új endometriumrákos eset fordul elő, és évente mintegy 89000 ember hal meg endometriumrákban, az előfordulási arány pedig évről évre nő. Jelenleg az endometriumrák specifikus patogenezise még mindig nem tisztázott, és kockázati tényezői az elhízáshoz, a metabolikus szindrómához, a hiperlipidémiához, a cukorbetegséghez, a policisztás ovárium szindrómához és más olyan betegségekhez kapcsolódnak, amelyek a magas ösztrogénstátusz által okozott endometrium hiperpláziához vezetnek. A korai endometriumrák kezelhető kizárólag műtéttel vagy adjuváns kemoradioterápiával kombinált műtéttel, az 5 éves teljes túlélési arány 74% és 91% között van. Az előrehaladott vagy kiújult endometriumrákkal diagnosztizált betegek rossz prognózissal és alacsony túlélési aránnyal rendelkeznek, az ötéves teljes túlélési arány körülbelül 15%. A hagyományos terápiák, mint a műtét, a sugárkezelés, a kemoterápia és a célzott terápia költségesek és súlyos mellékhatásokra hajlamosak. Az olyan problémák megjelenésével, mint a tumor kiújulása és áttétképződés, valamint a kemoterápiás rezisztencia, sürgősen szükség van könnyen hozzáférhető, alacsony mellékhatású és olcsó alternatív gyógyszerek megtalálására az EK kezelésére. Ezért a tumorsejtek proliferációjának, migrációjának és inváziójának belső mechanizmusainak megértése nagy értéket képvisel az EK-betegek kezelésére szolgáló új módszerek feltárásában.

A piceatannol (PIC), amelynek kémiai képlete C14H12O4, egy természetes polifenolos vegyület, amely széles körben elterjedt olyan növényekben, mint a golgotavirág, a golgotavirág, a fehér tea és a japán tigrisvirág. Kutatások kimutatták, hogy a PIC a rezveratrolhoz hasonlóan tumorellenes, gyulladáscsökkentő, antioxidáns és immunszabályozó hatással rendelkezik, és többcélú jellegének köszönhetően fontos szerepet játszik a rák megelőzésében és kezelésében. Egyes vizsgálatok kimutatták, hogy a PIC kemopreventív hatással rendelkezik, és képes gátolni a prosztatarák, a vastagbélrák, az emlőrák, a tüdőrák, a melanoma, a limfóma stb. migrációját és invázióját. A Wnt/β - katenin jelátviteli útvonal rendellenes aktivációja elősegítheti a különböző rosszindulatú daganatok kialakulását és fejlődését, és szabályozhatja a sejtek proliferációját és differenciálódását. A kutatások azt találták, hogy a PIC a Wnt/β - katenin jelátviteli útvonal gátlójaként és az apoptózis induktoraként is működhet a myelóma sejtekben. Jelenleg nincsenek kutatási jelentések a PIC endometrium rákra kifejtett daganatellenes hatásáról, és az endometrium rákos sejtek közvetítésének mechanizmusa még mindig nem világos. Ennek a kísérletnek a célja a PIC előzetes tumorellenes mechanizmusának feltárása az endometrium rákos sejtek proliferációjára, migrációjára és inváziójára gyakorolt hatásának megfigyelésével, elméleti és kísérleti alapot nyújtva az endometrium rák kezelésére szolgáló új stratégiák kereséséhez.

Az epiteliális mesenchymális átmenet (EMT) a tumoros áttétképződés döntő fontosságú folyamata, amely a sejteket erős vándorlási és invazív embrionális programmal ruházza fel. Normális körülmények között az EMT döntő szerepet játszik a sebgyógyulásban, míg kóros esetekben elősegíti a tumoros áttétképződést. A kutatások megerősítették, hogy az EMT részt vesz az endometriális rákos daganatsejtek megjelenésében, metasztázisában, antiapoptózisában és inváziós folyamataiban. A kutatások kimutatták, hogy az ERK/MAPK jelátviteli útvonal és a PI3K/AKT/mTOR jelátviteli útvonal rendellenesen aktiválódik az EC-ben. A sejtek normálisból rosszindulatúvá válásának folyamata során az EMT-t a PI3K/AKT/mTOR jelátviteli útvonal szabályozza, míg a Wnt jelátviteli útvonal EMT-t indukál a tumorsejtekben, ezáltal befolyásolja a tumor invázióját és metasztázisát. Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy a PIC képes felszabályozni az epitélszerű E-cdaherin marker expressziós szintjét az endometriumrák HEC-1A sejtekben, és lefelé szabályozza a transzkripciót gátló faktor Slug és a Wnt jelátviteli útvonal kulcsfontosságú effektor molekuláinak, a β - kateninnek és a CD44 fehérjéknek az expressziós szintjét. Az eredmények azt mutatják, hogy a PIC gátolni tudja a Wnt jelátviteli útvonalat, hogy EMT átalakulást indukáljon az endometrium rákos sejtekben, ezáltal elnyomja a HEC-1A sejtek migrációját és invázióját.
A kutatási jelentések azt mutatják, hogy a PIC képes visszafejlődni a daganatokban, apoptózist indukálni, valamint gátolni az angiogenezist, az inváziót, a migrációt és az áttétképzést. Korábbi kutatásaink azt találták, hogy a PIC képes gátolni az MDA-MB-468 tripla negatív emlőrák sejtvonal proliferációját, blokkolni a sejtciklust és apoptózist indukálni a Wnt/β - katenin jelátviteli útvonal gátlásával, és jó tripla negatív emlőrákellenes hatással rendelkezik. Egy másik vizsgálat kimutatta, hogy a PIC gátolta az MCF-10A emlőráksejtek metasztázisát és invázióját a Hras által indukált AKR foszforiláció, az MMP-2 és a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) aktivitás gátlásával, valamint a foszfatidil-inozitol (3,4,5) - trifoszfát (PI3K) expressziójának lefelé történő szabályozásával, és emlőrákellenes szerepet játszott. A vizsgálat in vitro eredményei azt mutatták, hogy a PIC jelentős, a gyógyszer koncentrációjától függő gátló hatással van a HEC-1A endometrium rákos sejtek proliferációjára, migrációjára és inváziójára. A MAPK jelátviteli útvonal aktiválása összefügg a daganatok kialakulásával és fejlődésével, és részt vesz a sejtek növekedésének, differenciálódásának, túlélésének és halálának szabályozásában. Az Erk és a p38MAPK fehérjék a MAPK jelátviteli útvonal kulcsfontosságú effektor molekulái. Yan és munkatársai megállapították, hogy a PIC gátolja az Erk1/2 és Akt fehérjék foszforilációját a MAPK és AKT jelátviteli útvonalak befolyásolásával, ezáltal elnyomja a RANKL indukálta oszteoklaszt generációt és csontreszorpciót. Molekuláris szinten ez a tanulmány továbbá kimutatta, hogy a PIC képes gátolni a proliferációval kapcsolatos Akt, Erk1/2 és p38MAPK fehérjék foszforilációját a HEC-1A sejtekben, hatékonyan elnyomva az endometrium rákos sejtek proliferációját, migrációját és invázióját.
Összefoglalva, e vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a PIC hatékonyan gátolja a HEC-1A endometrium rákos sejtek proliferációját, sejt apoptózist indukál, és jelentősen csökkenti a HEC-1A sejtek migrációs és inváziós képességét. Mechanizmusa az Akt, Erk1/2 és p38MAPK foszforilációjának gátlásával függhet össze az Akt/ERK/MAPK jelátviteli útvonalban, a β - katenin, CD44 és Slug inváziós és migrációs fehérjék expressziós szintjének lefelé irányuló szabályozásával, valamint az E-cdaherin fehérje expressziós szintjének felfelé irányuló szabályozásával. Előzetesen megerősítést nyert, hogy a PIC gátló hatással van az endometrium rákos sejtek proliferációjára, migrációjára és inváziójára. Ez a kísérlet azonban csak előzetes in vitro vizsgálatokat végzett sejtszinten, és az endometrium rákellenes hatásának specifikus molekuláris mechanizmusa még további tisztázásra szorul in vivo vizsgálatokkal.