A Sophora alopecuroides összes alkaloidjának hipoglikémiás hatásának és mechanizmusának vizsgálata
A cukorbetegség az anyagcsere-betegségek egy csoportja, amelyet az inzulinszekréció vagy az inzulinfunkció hibája által okozott hiperglikémia és végső soron cukorbetegség jellemez. A kutatási adatok szerint 2017-ben a cukorbetegek száma világszerte 851 millió volt, és közülük több mint 90% 2-es típusú cukorbetegség (T2DM). A T2DM egy komplex anyagcserezavar, amelyet krónikus hiperglikémia és különböző mértékű inzulinrezisztencia (IR) jellemez. Az IR egyik oka a glükóz transzporter 4 (GLUT4) fehérje expressziójának és működésének diszregulációja. Az inzulin képes serkenteni a glükózfelvételt a vázizomzatban, főként azáltal, hogy a GLUT4-et arra készteti, hogy az intracelluláris raktározási helyről a plazmamembránba kerüljön. A GLUT4 sejtfelszínre történő transzportjának hibája a 2-es típusú cukorbetegségben jelentkező inzulinrezisztencia egyik fő jellemzője. Ezért a GLUT4 transzlokációs és expressziós mechanizmusának megértése rendkívül fontos a cukorbetegség megelőzése és kezelése szempontjából, ami azt is jelzi, hogy ez egy potenciális gyógyszercélpont a cukorbetegség kezelésében.

A Sophora alopecuroides L. a hüvelyesek családjába tartozó Sophora nemzetséghez tartozó évelő lágyszárú növény, amely széles körben elterjedt Északnyugat-Kína és Közép-Ázsia különböző tartományaiban. Hőtisztító, méregtelenítő, szélűző és szomjoltó hatású, és az északnyugati régióban általánosan használt népi gyógymóddá vált. Az alkaloidok a Sophora alopecuroides egyik fő kémiai összetevője, és a legtöbb kémiai és farmakológiai vizsgálat a Sophora alopecuroides alkaloid komponensei körül forog. A Sophora alopecuroidesben található alkaloidok többsége a kinazolidin alkaloidok közé tartozik, amelyek a piperidin vagy piridin származékai. Ezek fontos farmakológiai aktivitással és alkalmazási lehetőségekkel rendelkeznek a gyulladáscsökkentő, antiaritmiás, tumorellenes és immunszabályozás területén. Az utóbbi években vizsgálatok kimutatták, hogy a Sophora alopecuroidesből kivont összes alkaloidok védőhatást fejtenek ki a DSS által kiváltott vastagbélgyulladásos egerekre, enyhítik a vastagbélkárosodást, megakadályozzák a bél mikrobióta egyensúlyának felborulását és szabályozzák az epesav-anyagcserét. A Sophora alopecuroides összes alkaloidjainak cukorbetegségben való alkalmazására vonatkozóan kevés tanulmány született. Ezért ez a kísérlet a Sophora alopecuroides teljes alkaloidjainak kivonásával tanulmányozza hipoglikémiás hatását és a kapcsolódó hatásmechanizmusokat, azzal a céllal, hogy teljes mértékben kihasználja a Sophora alopecuroides gyógyászati erőforrás értékét, és új gondolkodásmódot biztosít a cukorbetegség elleni gyógyszerek kutatásához.

A 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) a glükóz-anyagcsere komplex krónikus rendellenessége, amelynek előfordulási aránya egyre nő. Jelenleg a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló hagyományos gyógyszerek elsősorban a metformin, az inzulin, a szulfonilurea gyógyszerek és más orális hipoglikémiás gyógyszerek, míg az új hipoglikémiás gyógyszerek közé elsősorban a glükagonszerű peptid 1 (GLP-1) receptor agonista, a dipeptidil peptidáz 4 inhibitor (DPP-4i) stb. tartozik. Ezeknek a gyógyszereknek több-kevesebb mellékhatásuk van. A természetes növényekből kivont hagyományos gyógyszerek bizonyítottan gazdaságosabbak, mint a modern gyógyszerek, jó klinikai hatékonysággal és viszonylag kevés mellékhatással rendelkeznek. Ezért egyre fontosabbá vált a viszonylag biztonságos gyógynövények felkutatása a cukorbetegség kezelésében.
A kémiai szerkezet szerint a hagyományos kínai orvoslás fő összetevői a cukorbetegség kezelésében alkaloidokra, poliszacharidokra, szaponinokra, flavonoidokra és egyéb kategóriákra oszthatók. Tanulmányok kimutatták, hogy a berberin, egy jelentős hipoglikémiás aktivitással rendelkező természetes alkaloid, fokozhatja az inzulin indukálta glükózfelvételt és a GLUT4 transzlokációt, javítva az inzulinrezisztenciát. A piperidin alkaloidok, mint például a piperin alkaloidok, aktiválják az AMPK upstream útvonalát az L6 sejtekben, ezáltal foszforilálják az AMPK-t és indukálják a GLUT4 transzlokációt a plazmamembránba. A Sophora alopecuroides összes alkaloidjai a Sophora alopecuroides gyógynövényből kivont alkaloidok, amely számos alkaloid általános neve, beleértve a szofokarpin, szoforidin, matrin stb. A meglévő kutatások azt mutatják, hogy a Sophora alopecuroides összes alkaloidája bizonyos farmakológiai szerepet játszik a daganatellenes, mikrobaellenes, vérnyomáscsökkentő stb. szerepben, de kevés jelentés van a cukorbetegség vizsgálatáról. Ezért ebben a kísérletben a Sophora alopecuroides föld feletti részeiből összes alkaloidot vontak ki, hogy tanulmányozzák hipoglikémiás hatását.
A GLUT4 sejtek membrán transzlokációját a szervezetben számos jelátviteli útvonal befolyásolja, és egy fontos útvonal, amely befolyásolja a GLUT4 transzlokációt, az inzulin által közvetített jelátviteli hatás útvonala. Az inzulin képes az inzulinreceptorhoz (IR) kötődni, és a foszfatidil-inozitol-3-kináz/protein kináz B (PI3K/AKT) útvonalon keresztül szabályozni a glikogénszintézist, a glükózfelvételt és -lebontást, ezáltal szabályozó hatást gyakorolva a vércukorszintre. Ez a kísérlet az L6 sejtekre összpontosított, és nem talált jelentős változást az AKT foszforilációs szintjében a TASA kezelés után, ami azt jelzi, hogy a TASA hipoglikémiás hatása nem befolyásolja az AKT útvonalat. A vázizomzat glükózfelvétele az inzulinfüggetlen AMPK útvonalon keresztül is aktiválható és hasznosítható. A mechanizmus lényege, hogy az AMPK aktiválása a TBC1D1 foszforilációját okozza, ami viszont felszabályozza a downstream jelzőmolekula, a GLUT4 expresszióját, és elősegíti annak a sejtből a sejtmembránba történő transzportját, növelve a glükóz felszívódását és hasznosítását a sejtben. A PKC különböző kináz altípusokra osztható, beleértve a tipikus PKC-t (PKC - α PKC-β、PKC-γ) ， Az új PKC (PKC - ε, PKC - η, PKC - θ) és az atipikus PKC (PKC - Zeta, PKC - λ) kutatási eredményei azt mutatják, hogy a PKC - Zeta inhibitorok alkalmazása gátolja a glükóz transzportot inzulin stimuláció alatt, míg a PKC - Zeta aktiválása növelheti a glükóz transzportot. Ez a kísérlet a TASA hatását vizsgálta az AMPK és a PKC útvonalakra a sejtekben, és azt találta, hogy az AMPK és a PKC foszforilációs szintje egyaránt emelkedett, ami arra utal, hogy a TASA az AMPK és a PKC útvonalak aktiválásával tovább szabályozhatja a GLUT4 expresszióját.
Összefoglalva, a GLUT4 mint célpont alapján ez a kísérlet a GLUT4 TASA általi expressziójára és transzlokációjára összpontosított. Az eredmények azt mutatták, hogy a TASA hatékonyan képes növelni a glükózfelvételt és a GLUT4 transzlokációt és expressziót az L6 vázizomsejtekben. További mechanizmusvizsgálatok kimutatták, hogy a TASA két jelátviteli útvonalon, az AMPK-n és a PKC-n keresztül segíti elő a GLUT4 fehérje expresszióját. Ezek az eredmények feltárják a TASA-ban rejlő lehetőségeket a cukorbetegség kezelésében. Ez a tanulmány azonban még mindig hiányolja a TASA releváns kísérleteit élő szinten. A későbbi vizsgálatok a TASA vércukorszintre és a kapcsolódó mutatókra gyakorolt hatását élő modellben fogják megfigyelni a 2-es típusú cukorbetegség egérmodellre gyakorolt hatásán keresztül.