A Morus alba potenciális mechanizmusának feltárása a cukorbetegség perifériás neuropátiájának kezelésében a hálózati farmakológia és a molekuláris dokkolás alapján
A diabéteszes perifériás neuropátia (DPN) az egyik leggyakoribb és legkönnyebben elhanyagolható betegség a cukorbetegség krónikus szövődményei között. Ez egy krónikus, szinkron és progresszív distalis szimmetrikus polineuropátia, amelyet krónikus hiperglikémia és mikroangiopátia jellemez. Epidemiológiai felmérés szerint a cukorbeteg serdülők körülbelül 26%-je és a felnőttek 46%-je fog perifériás neuropátiában szenvedni, ami bizonyos mértékig növeli a fájdalom, a lábfekély és az amputáció kockázatát; súlyosbítja a depresszió előfordulását, csökkenti a betegek életminőségét, és növeli a társadalom gazdasági terheit. A betegség patogenezise összetett, és szorosan összefügghet olyan tényezőkkel, mint a poliol útvonal aktiválása krónikusan magas glükózszintű körülmények között, a fejlett glikációs végtermékek (AGE-k) felhalmozódása, a protein kináz C (PKC) aktiválása, a hexozamin bioszintézis útvonal aktiválása, az oxidatív stressz túlzott kifejeződése, az immunrendszer károsodása, a gyulladásos válaszok kapcsolódó faktorainak és útvonalainak aktiválása, a neurotrofikus faktorok hiánya, az érrendszeri károsodás és a poli ADP ribóz polimeráz (PARP) aktiválása, a MAPK útvonal aktiválása, a Hedgehog (Hh) útvonal gátlása és a Wnt útvonal gátlása. Jelenleg nincs elismert kezelési módszer a cukorbetegség perifériás neuropátiájának megelőzésére vagy visszafordítására. A nyugati orvoslás többnyire a mecobalamint (idegjavítás), B1-, B6-, B12-vitamint (tápideg) és más terápiás gyógyszereket választ a betegség okára az életmód és a vércukorszint-szabályozás javítása alapján, vagy az epasta, a liponsav és más gyógyszerek a patogenezisre, hogy megakadályozzák a cukorbetegség perifériás neuropathia előfordulását és kialakulását, de a hatás nem ideális. A hagyományos kínai orvoslás hosszú múltra tekint vissza, kiterjedt és mélyreható, és gazdag klinikai tapasztalattal rendelkezik a cukorbetegség perifériás neuropathia kezelésében. Felismerték az eperfaforrások szerepét a 2-es típusú cukorbetegség és a krónikus szövődmények megelőzésében és kezelésében. Az eperfa növények fehér kérgét, amely eltávolítja a parafát és megtartja a gyökér kérgét, először a "Shennong Bencao Jing"-ben jegyezték fel. Édes ízű és hideg természetű, és elsősorban sérülések kezelésére használják, és kiegészítheti a hiányt. A "Híres orvosok életrajza" úgy véli, hogy az eperfa kéreg képes eltávolítani a vízgőzt a tüdőből, elősegíti a vizelethajtást, enyhíti a hőséget és oltja a szomjat; a "Értekezés a gyógyhatású tulajdonságokról" úgy véli, hogy képes kezelni a tüdőasztmát. Az eperfa fehér kérge számos hatóanyagot tartalmaz, főként kvercetin, kaempferol, szitoszterol, flavonoidok stb. Farmakológiai vizsgálatok megerősítették, hogy az eperfa fehér kéreg és hatóanyagai köhögéscsillapító, köptető, asztmaellenes, vizelethajtó, gyulladáscsökkentő, hipoglikémiás, lipidcsökkentő, perifériás fájdalomcsillapító, idegjavító, immunszabályozó, antioxidáns és egyéb hatásokkal rendelkeznek, és az idegi faktorok expressziójának befolyásolásával, az isiászideg szerkezetének és funkciójának védelmével kezelhetik a cukorbetegség perifériás neuropátiáját.

A hagyományos kínai orvoslás a holisztikus szemlélet és a dialektikus elemzés szempontjából kiválóan alkalmas az összetett betegségek kezelésére. A hagyományos kínai orvoslás összetett összetétele és nem egyértelmű hatásmechanizmusa miatt azonban a hagyományos kínai orvoslás modernizációs fejlődése nehézségekbe ütközött. A hálózati farmakológia a rendszerbiológia elméletén alapuló új tudományág, amely a biológiai rendszerek hálózatelemzését végzi, a többcélú gyógyszermolekulák tervezéséhez specifikus jelcsomópontokat választ ki, és hatékonyan összekapcsolja a holisztikus szemlélettel jellemezhető hagyományos kínai orvoslást a modern, rendszerorientált élvonalbeli technológiákkal, új lehetőségeket és irányokat biztosítva a hagyományos kínai orvoslás modernizációja számára. Tekintettel a cukorbetegség perifériás neuropátia mechanizmusának összetettségére, a hálózati farmakológia molekuláris dokkolási technológiájának alkalmazása feltárja a Morus alba hagyományos kínai gyógyszer beavatkozási hatását a betegségre különböző nézőpontokból, megjósolja a Morus alba célpontjait és útvonalait a cukorbetegség perifériás neuropátia kezelésében, és tudományos alapot és adatreferenciát biztosít a Morus alba erőforrások, különösen a Morus alba fejlesztéséhez és klinikai alkalmazásához.

A kínai orvoslás ősi könyveiben nincs megfelelő neve a cukorbetegség perifériás neuropátiájának. A tünetek hasonlóságának elve alapján a cukorbetegség perifériás neuropátiáját célszerűbb a kínai orvoslás "szomjúságot eloszlató ízületi szindróma" kategóriájába sorolni. A patogenezis a szomjoltás időtartamával, a qi és a jin hiányával és a vénák vérstasisával függ össze. A hagyományos kínai orvoslásban az eperfa kéreg az eperfafélék családjába tartozó eperfa szárított gyökérkérge. A tüdőben és a gyomorban lévő hőt képes megtisztítani, és hatékonysága a "Kis fehér tigris főzetéhez" hasonlítható; Emellett tonizálhatja a hiányt és élénkítheti a qi-t (Shennong Bencao Jing és Bencao Jing Shu), elősegítheti a vérkeringést és megszüntetheti a vér pangását (Compendium of Materia Medica és Compendium of Materia Medica), folyadékot termelhet és szomjat olthat (Mingyi Bielu és New Edition of Materia Medica), valamint enyhítheti a fájdalmat (Treatise on Medicinal Properties and Dietary Therapy Materia Medica). Farmakológiai vizsgálatok megerősítették, hogy az eperfa kéreg fokozhatja az immunszabályozást és csökkentheti a B-sejtes antitestek termelését; csökkentheti a vérzsírokat és szabályozhatja a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarokat; tágíthatja az ereket, növelheti a hajszálerek számát és javíthatja a véráramlás állapotát; védőhatást fejt ki a PC12 sejtekben a magas glükóz által kiváltott neuronális károsodásra. Ma Songtao egy sor kísérleti tanulmányon keresztül megerősítette, hogy az eperfa fehér kivonat képes növelni a cGMP és cAMP tartalmát a cukorbeteg patkányok isiászidegében, növelni a Na+⁃ K+⁃ ATPáz aktivitását a vörösvértestekben, és javítani az idegvezetési sebességet; Növeli a szérum szuperoxid-dizmutáz aktivitását, növeli a myelinfehérje kifejeződését, elősegíti az ideg növekedési faktor kifejeződését, csökkenti az AGE tartalmát az idegszövetben, és bizonyos mértékig enyhíti és helyreállítja a cukorbetegség perifériás idegének károsodását. Megállapítottuk, hogy a jelenlegi kutatásból hiányzik az eperfa fehér kéregben lévő hatékony összetevők több célpontra és több megközelítésre vonatkozó komplex kutatása, amelyek a testre hatnak a cukorbetegség perifériás neuropathia kezelésére, ami pontosan a hálózati farmakológia, hogy pótolja ezt a hiányosságot.

Ez a tanulmány hálózati farmakológiai módszereket alkalmazott 31 hatóanyag és 312 hatóanyaggal kapcsolatos célpontok szűrésére a hagyományos kínai gyógyászatból származó eperfa kéregből; a GeneCards adatbázis és az OMIM adatbázis alapján 4661, a cukorbetegséggel kapcsolatos perifériás neuropátiával kapcsolatos gént találtak; a Morus alba és a betegséggel kapcsolatos gének metszéspontja révén a Morus alba és a cukorbetegséggel kapcsolatos perifériás neuropátia 120 közös célpontját kaptuk. A Morus alba hatóanyagainak kapcsolódó célpontjait keresztezték a Morus alba - diabetes perifériás neuropathia közös célpontjaival, és 23 hatékony Morus alba hatóanyagot kaptak a diabetes perifériás neuropathia kezelésére, és felépítették a "kínai gyógyszer - hatékony összetevők - célgének - betegség" kínai gyógyászati szabályozási hálózat diagramját. A Sangbaibai diabetes perifériás neuropathia közös célpontjait elemzés céljából a STRING adatbázisba rögzítették, és PPI hálózati diagramot kaptak. Megállapítottuk, hogy a PPI központi génjei az AP ⁃ 1 (JUN) transzkripciós faktor, a mitogén aktivált protein kináz 1 (MAPK1), a p65 transzkripciós faktor (RELA), a szerin-treonin protein kináz 1 (AKT1), az interleukin 6 (IL-6) stb. voltak. Egyes tanulmányok megerősítették, hogy a Schwann-sejtek, a perifériás idegrendszer gliasejtjei, az AP-1 (JUN) transzkripciós faktor csillapításával elősegíthetik a perifériás idegek demielinációját, és javíthatják a cukorbetegség perifériás neuropathiájának demielinizációs patológiáját; MAPK1 késleltetheti a cukorbetegség perifériás neuropathia előfordulását és fejlődését azáltal, hogy gátolja az idegrendszer aktiválását kell aktiválni a fehérje kináz; RELA, IL-6 gyulladásos szabályozási válaszhoz kapcsolódik; AKT1 befolyásolja a hasnyálmirigy béta-sejtek és idegsejtek proliferációját, apoptózisát és regenerációját.

A GO dúsítási elemzés eredményei azt mutatták, hogy a legjobban dúsított kínai gyógynövény Mulberry White a cukorbetegség perifériás neuropátia kezelésében a DNS-kötő transzkripciós aktivátor aktivitás, RNS-polimeráz II specifikus, majd a citokin receptor kötődés, receptor ligand aktivitás, citokin aktivitás, ubikvitinszerű fehérje ligáz kötődés, fehérje szerin/threonin kináz aktivitás, stb. volt. Részt vesz a génátírásban, a citokin aktivitásban, a fehérje kinázban és más biológiai folyamatokban, ami azt jelzi, hogy a kínai gyógyszer Mulberry kéreg beavatkozási szerepet játszik a cukorbetegség perifériás neuropathia kezelésében azáltal, hogy részt vesz a különböző biológiai folyamatokban. A KEGG útvonalak gazdagodási elemzése azt mutatta, hogy a kínai növényi gyógyszer Sangbai legjelentősebb a cukorbetegség perifériás neuropathia kezelésében AGE-RAGEszignálútvonal volt a diabéteszes szövődményekben, a folyadék nyíró stressz és az ateroszklerózis, majd a Kaposi szarkóma társult herpeszvírus fertőzés, a MAPK jelátviteli útvonal és a humán citomegalovírus fertőzés. és a tumor nekrózis faktor jelátviteli útvonal. A késői glikációs végtermékek és receptoraik jelátviteli útvonalai a cukorbetegség szövődményeiben szorosan kapcsolódnak az oxidatív stresszhez. Az AGE felhalmozódása és a RAGE aktiválódása folyamatosan oxidatív stresszt indukálhat, és immunrendszeri egyensúlyzavart is okozhat a cukorbetegeknél, ami fontos láncszem a diabéteszes perifériás neuropátia kialakulásában. A kutatások megállapították, hogy az AGE-k felhalmozódása aktiválhatja a p38MAPK-t, ami neuronális apoptózishoz vezet. A kaempferol hatóanyag megerősítést nyert, hogy csökkenti az AGE képződését és felhalmozódását, enyhíti a neuroinflammatorikus reakciót STZ indukált cukorbeteg patkányokban, és csökkenti a cukorbetegség neuropátia fájdalomérzékenységét. A MAPK jelátviteli útvonal négy útvonalból áll: p38MAPK, extracelluláris jel szabályozott kináz 1/2 (REK1/2), c-Jun amino (N) terminális kináz 1/2/3 (JUK1/2/3) és ERK5. A MAPK jelátviteli útvonal szorosan kapcsolódik a gyulladáshoz, az oxidatív stresszhez, a géntechnológiához stb. Ren és munkatársai megállapították, hogy a MAPK jelátviteli útvonal hosszú nem kódoló RNS-ei (IncRNS-ek) közvetítik a neuropátia kialakulását cukorbetegségben azáltal, hogy fokozzák a purinreceptor által közvetített neuropátiás fájdalmat és felszabadítják a gyulladásos faktorok expresszióját. Ezért a MAPK jelátviteli útvonal beavatkozásával megvédhetjük a cukorbetegség perifériás neuropátiáját. A KEGG-elemzésben a MAPK jelátviteli útvonal egy olyan jelátviteli útvonal, amelyben több gén található. Feltételezhetjük, hogy a MAPK jelátviteli útvonal lehet az egyik kulcsfontosságú útvonal a cukorbetegség perifériás neuropátiájának Morus alba-val történő kezelésében. A tumor nekrózis faktor jelátviteli útvonal reprezentatív tényezője a TNF - α, amely egy fontos gyulladásos faktor, amelyet az aktivált makrofágok, limfociták, természetes ölősejtek, hízósejtek és eozinofilek termelnek. Toxikus hatással van a neuronokra és a gliasejtekre, ami az idegsejtek károsodásához és az idegrostok demielinációjához vezet; továbbá serkenti az IL-1 β és IL-6 szekrécióját az endotélsejtek és a monociták által, súlyosbítva az endotélsejtek gyulladásos válaszát és károsítva az endotélsejteket. A vizsgálat megállapította, hogy a TNF - α szintje a cukorbetegségben és a diabéteszes perifériás neuropátiában szenvedő betegeknél megemelkedett, és a myelin alapfehérje expressziója az idegszövetben csökkent; Miután a TNF - α expressziójának gátlása rekombináns humán TNF - α receptor antitest fúziós fehérjével (rhTNFR: Fc), az idegvezetési sebesség, a rostdemielináció és az axonszerkezet rendellenességei javultak, és a myelinbázis fehérje expressziója megnőtt, ami azt jelezte, hogy a TNF - α fontos szerepet játszik a cukorbetegség perifériás neuropathiájának patogenezisében. Ez a tanulmány sikeresen dokkolta a Mulberry fehér könyvből kiválasztott összes központi összetevőt a kulcsfontosságú célpontokkal. Közülük három kulcsfontosságú hatékony összetevőnek volt a legjobb kötési energiája a célpont MAPK1-gyel. A három kulcsfontosságú hatékony molekula közül a kvercetin kötési energiája a MAPK1 és a RELA célpontokkal jobb volt, mint a másik két kulcsfontosságú hatékony összetevőé, mindkettő kevesebb, mint 8,0kJ/mol, ami arra utal, hogy a Mulberry White Paperben lévő alapvető összetevők jó kötési aktivitással rendelkeznek a kulcsfontosságú célpontokkal, ami azt jelzi, hogy potenciális hatóanyagok lehetnek a cukorbetegség perifériás neuropátia kezelésére. Ez azt mutatja, hogy a Sangbaibai potenciális hatóanyagai és kulcsfontosságú célpontjai a cukorbetegség perifériás neuropathia kezelésében bizonyos tudományos alapokkal és elméleti támogatással rendelkeznek a hálózati farmakológiai molekuláris dokkolási technológián keresztül. Az enzimhez kötött immunszorbens próba és a fluoreszcencia spektrum kísérlet eredményei azt mutatták, hogy a modellcsoportban az IL-6, TNF - α és AGE-k szintje megnövekedett. Az eperfa fehér kéreg képes volt csökkenteni az IL-6, TNF - α és AGES expresszió szintjét, ami azt jelzi, hogy képes volt gátolni az IL-6, TNF - α és AGE-k expresszióját, és megvédte a cukorbeteg perifériás idegeket a károsodástól.

Összefoglalva, a hálózati farmakológia és a molekuláris dokkolás szempontjából ez a tanulmány azt mutatja, hogy a Morus alba a cukorbetegség perifériás neuropátiájának megelőzése és kezelése a kvercetin, a szitoszterin, a kaempferol és más hatékony összetevők révén több gén célpontra, például a MAPK1-re hat, JUN, RELA, ezáltal befolyásolják az AGE-RAGE jelútvonalat, a folyadék nyíróerejét és az ateroszklerózist, a Kaposi szarkómával kapcsolatos herpeszvírusfertőzést, a MAPK jelútvonalat, a humán citomegalovírus fertőzést, a tumor nekrózis faktor jelútvonalat és más többféle útvonalat. Kísérleti szempontból is ellenőrzi néhány hálózati farmakológia eredményeit, és megerősíti, hogy a Morus alba alba a cukorbetegség perifériás neuropathia kezelésében a többkomponensű, több célpontú és több útvonal jellemzőivel rendelkezik. Adattámogatást nyújt a hagyományos kínai orvoslás, különösen a Sangke erőforrások számára a cukorbetegség körüli betegségek megelőzésére és kezelésére, hozzájárul a Sangke erőforrások örökléséhez és innovációjához, és elméleti alapot nyújt a klinikai alkalmazáshoz.