Előzetes vizsgálat a laktobacillus és a meropenem kombinált antibakteriális hatásáról a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureuson
A közönséges Staphylococcus aureushoz képest a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) által okozott fertőzések hosszabb kórházi tartózkodással és magasabb halálozási aránnyal járnak. A 2020-as CHINET China Bacterial Resistance Surveillance kimutatta, hogy az MRSA kimutatási aránya viszonylag magas, 31,0% volt a Kína főbb régióinak egészségügyi intézményeiben klinikailag izolált Staphylococcus aureusok között. A vankomicin és a daptomicin a klinikai gyakorlatban az MRSA-fertőzések kezelésére leggyakrabban alkalmazott antibiotikumok, és monoterápiájuk az MRSA-bakteriémia monoterápiájaként engedélyezett. Vannak olyan adatok, amelyek azt mutatják, hogy az e szabvány szerinti kezelés hatékonysága nagyon korlátozott. A súlyos MRSA-fertőzések, mint az MRSA-baktériumémia és az MRSA-fertőző endokarditisz magas halálozási aránnyal járnak, különösen az MRSA-baktériumémia, amelynek halálozási aránya évről évre emelkedik, és jelenleg eléri a 30%. A béta-laktám antibiotikumokkal összehasonlítva a vankomicinnek viszonylag lassabb a baktericid sebessége, rossz a szöveti permeabilitása és potenciális toxicitása. A daptomicinnél fennáll az akut vesekárosodás kockázata, ami a kezelés sikertelenségével függhet össze. Ezenkívül az utóbbi években a vancomycinrezisztens Staphylococcus aureus és daptomicinrezisztens törzsek is megjelentek az ágyon. Ezért sürgősen új gyógyszereket és stratégiákat kell keresni és kifejleszteni az MRSA-fertőzések kezelésére.

A NIS egy riboszómális szintetikus peptid, a baktériumok másodlagos metabolitja, amely széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkezik. Világszerte széles körben használják élelmiszer tartósítószerként, és egyes jelentések szerint szinergista hatást fejt ki bizonyos antibiotikumokkal. A MEM egy új β-laktám antibiotikum, amelynek előnyei közé tartozik a β-laktám enzimekkel szembeni stabilitás és a kevesebb mellékhatás, de a Gram-pozitív bakteriális fertőzések kezelésére nem használják általában. Ez a tanulmány előzetesen feltárta a MEM-mel kombinált NIS antibakteriális hatását és lehetséges mechanizmusát az MRSA-ra, kutatási alapot biztosítva új antibakteriális kezelési tervek kidolgozásához.

A NIS a Lactococcus és a Streptococcus nemzetségek által termelt bakteriocin. Ez egy természetes peptidvegyület, amely hatékonyan képes gátolni a legtöbb Gram-pozitív baktériumot, amelyek élelmiszerromlást okoznak, különösen azokat, amelyek spórákat termelnek.

A NIS átjárható pórusokat képezhet a bakteriális sejtmembránokon, és gátolja a bakteriális sejtfalak szintézisét. A MEM antibakteriális mechanizmusa elsősorban a sejtfalak szintézisének gátlása, és a baktériumok által termelt β-laktázok által nem hidrolizálható. Ez a vizsgálat azt mutatja, hogy a NIS antibakteriális aktivitást mutat, amikor önmagában hat az MRSA izolátumokra és a Staphylococcus aureus ATCC25923 standard törzsre, ami összhangban van a korábban közölt kutatási eredményekkel. Ezenkívül ez a tanulmány a NIS és a MEM szinergista gátló hatását is kimutatta az MRSA törzsekre, ami összefügghet a NIS azon képességével, hogy javítja a sejtmembrán permeabilitását.

A fertőzés elleni kezelés során az antibiotikumok koncentrációja az elváltozás helyén lévő biofilmben csökken, ahogyan az befelé halad. A biofilm mélyén elhelyezkedő baktériumok az alacsony antibiotikum-koncentrációk stimulálása mellett nagyobb valószínűséggel fejlesztenek ki rezisztenciát, ami növelheti a rezisztens törzsek kialakulásának valószínűségét. Ugyanakkor a baktériumsejteket védő biofilm megnehezíti az antibiotikumok bejutását, és az alacsony metabolikus állapotban lévő baktériumok kevésbé érzékenyek az antibiotikumokra. Ez a fő oka annak, hogy a krónikus fertőzéses elváltozások a klinikai gyakorlatban nehezen tisztázhatók, és az állapot visszatérő és tartósan fennálló. Ez a vizsgálat megállapította, hogy a NIS önmagában képes csökkenteni a Staphylococcus aureus által termelt biofilm mennyiségét, míg ha a MEM-et kombinálják a NIS-szel, a termelt biofilm mennyisége nem csökken jelentősen a NIS-hez képest. Ennek oka az lehet, hogy a biofilmképződés nem a baktériumok véletlenszerű felhalmozódása, és a planktonikus állapottól a biofilmképződésig tartó különböző szakaszokat az extracelluláris mátrix összetevői, a különböző komplex és rendezett jelátviteli útvonalak és a környezet, amelyben találhatók, befolyásolják. Az MRSA biofilm elpusztítását elsősorban a NIS okozza, míg a MEM-nek nincs szinergista hatása.

Ez a tanulmány a modellorganizmus, a viaszmoly fertőzési modelljén keresztül megállapította, hogy a NIS és a MEM kombinációja jelentősen javíthatja az MRSA-val fertőzött viaszmoly túlélési arányát. Ez az előzetes bizonyíték arra utal, hogy a NIS és a MEM jelentős gátló hatással van az MRSA in vivo toxicitására. A fenti kutatás szerint ez összefüggésben lehet a baktériumok túlélési arányának a gyógyszerkombinációval történő csökkentésével. Korábbi vizsgálatok azt találták, hogy a NIS és az antibiotikumok kombinációja jelentősen csökkentheti a Staphylococcus aureus enterotoxin (SEC) termelését, és a viaszmolyok túlélési arányának növekedése ebben a vizsgálatban szintén ezzel függhet össze.

Kórtani és toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a NIS biztonságos és nem mérgező az emberi szervezetre, ezért nagy alkalmazási értékkel bír. Ez a tanulmány megállapította, hogy a MEM-mel való együttes alkalmazása szinergista gátló hatást fejt ki az MRSA-ra, és reméli, hogy referenciát nyújt a klinikai gyakorlatban a kezelési tervek javításához.