JAK3 specifikus inhibitorok molekuláris dokkolós virtuális szűrése a TCMSP adatbázis alapján
A Janus kinázok (JAK-ok) a négy tagból álló intracelluláris tirozinkináz családba tartoznak: JAK1, JAK2, JAK3 és TYK2. Központi szerepet játszanak számos citokinreceptor jelátviteli folyamatában. Azáltal, hogy a jelátvivők és transzkripciós aktivátorok (STAT-ok) révén aktiválják a downstream célgéneket, kifejtik szabályozó hatásukat a sejtek biológiai funkcióira. A JAK-STAT jelátviteli útvonal olyan fontos biológiai folyamatokban vesz részt, mint a sejtproliferáció, differenciálódás, apoptózis és immunszabályozás. A JAK-STAT jelátviteli útvonal rendellenes aktivációja felgyorsíthatja a rákos sejtek proliferációs folyamatát, mint például az akut promilocitás leukémia, amelynek HT93A sejtvonala differenciálódást indukál és aktiválja a JAK-STAT-ot, ami gyorsított proliferációhoz vezet. A JAK-STAT csatornát a NADPH-oxidáz is aktiválja, ami csökkenti a máj-X receptor expressziós szintjét, nagymértékben befolyásolja az ATP adenozin-trifoszfát kötő kazetta (AB-CA1) expresszióját, gátolja a THP-1 habsejtek koleszterin-kiválasztását, és az ateroszklerózis patogeneziséhez vezet. Jelenleg az orvostudományi kutatások elsősorban a rákra, a gyulladásra és a szív- és érrendszeri betegségekre összpontosítanak, amelyek közül a gyulladásos betegségek közé elsősorban a fekélyes vastagbélgyulladás, a reumatoid artritisz és a Crohn-betegség tartozik.
Mivel a JAK fehérje fontos fehérje az emberi szervezetben, számos kis molekulájú gátlót terveztek a célpontjául. Legtöbbjük azonban az alacsony orális biológiai hozzáférhetőség és a gyenge szelektivitás miatt a klinikai kutatás különböző szakaszaiban van. Eddig csak két JAK-gátlót hagytak jóvá a szabályozó hatóságok a forgalomba hozatalra. A tofacitinib egy új JAK1/3-gátló, amelyet a Pfizer Inc. fejlesztett ki az Egyesült Államokban. Az amerikai FDA 2021. november 6-án, majd a japán PMDA 2013. március 25-én engedélyezte a forgalomba hozatalát. A tofacitinib, mint első generációs JAK-gátló, a citokin jelátvitelt gátolja a citoplazmatikus receptorok downstream jeleit gátolva, ezáltal beavatkozik a JAK-STAT jelátviteli útvonalba és befolyásolja a DNS-átírást. Jelentős szerepet játszott a proliferációellenes és gyulladáscsökkentő hatásokban. Bár a gyógyszert széles körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban, és jó terápiás hatásai vannak, mellékhatásokat is okozott, többek között, de nem kizárólagosan gyomor-bélrendszeri panaszokat, hányingert, hányást, vérszegénységet, lázat, felső légúti fertőzéseket, emelkedett májenzim- és vérzsírszinteket, súlyos esetekben pedig légzési nehézséget. Nem csak ez, hanem a tofacitinib erős immunszuppresszánsokkal, például takrolimusz és ciklosporin kombinációja is növeli az immunszuppresszió kockázatát, ami a gyógyszer mellékhatásainak súlyosbodásához vezet.

A JAK3 a JAK-család egyetlen olyan tagja, amely a citokinreceptor gamma c-lánchoz kapcsolódik. Mivel a JAK3 rendkívül fontos szerepet játszik a citokin jelátvitelben, és csak specifikus szövetekben expresszálódik, a JAK3 aktivitásának gátlása immunszuppresszióhoz vezet anélkül, hogy további kóros élettani változásokat okozna, így a JAK3 fontos célpontja az immunszuppresszánsok vizsgálatának. Ezért továbbra is sürgős szükség van olyan JAK3-gátló gyógyszerek kifejlesztésére, amelyek határozott terápiás hatással és enyhe toxikus mellékhatásokkal rendelkeznek. A molekuláris dokkoló virtuális szűrésen keresztül a hagyományos kínai gyógyászat összetevőinek a facitinibhez hasonló kötőhelyekkel rendelkező kis molekulái várhatóan JAK3-specifikus inhibitorokat kapnak.

A fenti dokkolási eredmények azt mutatják, hogy a kis molekulák glutársav, folsav, szekologanin, krotonozid, 2-O - (β - D-glükopiranozil) - aszkorbinsav (2-O - (β - D-glükopiranozil) - aszkorbinsav) kötődési képessége, triptamin és vulgantin-I, amelyek kínai növényi összetevők, a JAK3-kinázhoz képest erősebb, mint a tofacitinibé, és JAK3-kináz-inhibitorjelöltként használhatók. A kötőhelyek összefoglaló elemzése kimutatta, hogy a JAK3-kináz aktív üregében lévő Arg935, Asp967, Lys830, Ala966 és Asn954 aminosav-maradékok hajlamosak hidrogénkötéseket kialakítani a kis molekulájú inhibitorok H- és O-atomjaival, ami kulcsfontosságú a JAK3-inhibitorok fejlesztése és tervezése szempontjából.
A hét kismolekula közül a szekologanin gyenge kötődési affinitással rendelkezik a JAK család többi fehérjéjéhez, és nagy szelektivitást mutat a JAK3 fehérjékhez való kötődés tekintetében. További kutatások és tervezés értékét képviseli, mint JAK3 kináz specifikus inhibitor. A malvaceae glikozid olyan növényekben található, mint a lonc és a Malvaceae. A lonc (Lonicera japonica Flos) hagyományos kínai gyógyászat Kínában, amely immunerősítő, tumorellenes, vércukor- és lipidszintet csökkentő, gyulladáscsökkentő és lázcsillapító hatású. Gyógyászati felhasználása hosszú múltra tekint vissza, és klinikai alkalmazásai széles skálán mozognak; a Strychnosnux vomica L. a reumás ízületi gyulladás kialakulásával összefüggő JAK-STAT útvonalat befolyásolja. E vizsgálat eredményei szerint a katarrhizin a fakitinibhez hasonló farmakológiai mechanizmussal rendelkezhet, amely a JAK3 fehérjéhez kötődve gátolja a JAK foszforilációt, ezáltal gátolja a STAT foszforilációt, blokkolja a JAK-STAT jelátviteli útvonalat, gátolja a különböző gyulladásos citokinek szintézisét és szekrécióját, és gyulladáscsökkentő és immunszabályozó hatást ér el. A tofacitinib mind a JAK1, mind a JAK3 kinázokra képes gátló hatást kifejteni, míg a kaempferol JAK3-STAT-hoz való kötődése rendkívül szelektív, így JAK3 kináz inhibitorként specifikusabb. Ezenkívül a paeoniflorin a hagyományos kínai gyógyászatban is gyakran használt összetevője, például a mézesmadzag, amelynek jellemzői a zöldség, a könnyű hozzáférhetőség és a minimális toxikus mellékhatások. Érdemes további kutatásokat végezni, mint JAK3 specifikus inhibitor.