A Huanglian Jiedu Tang mechanizmusának feltárása a vaszkuláris demencia kezelésében a hálózati farmakológia és a kísérleti ellenőrzés alapján
A vaszkuláris demencia (VD) egy olyan kognitív diszfunkciós szindróma, amelyet több agyi érrendszeri tényező okoz, és az Alzheimer-kór után a második legnagyobb demenciatípus. A felmérés azt mutatja, hogy a VD előfordulási aránya a 65 év feletti emberek körében a világon 5%~10%. A népesség elöregedésének súlyosbodásával a VD betegek száma 2050-re várhatóan megháromszorozódik, ami komoly veszélyt jelent a középkorú és idős emberek egészségére. Jelenleg a nyugati orvoslásban nincs specifikus gyógyszer a VD-re, és a nyugati gyógyszerek hosszú távú alkalmazása súlyos mellékhatásokat okozhat. A hagyományos kínai gyógyszerkészítmények előnye azonban a többcélú és többmechanizmusú hatás, amely többcélú, több útvonalon és több rendszerben történő beavatkozással, minimális toxikus mellékhatásokkal és jelentős terápiás hatásokkal képes beavatkozni a VD komplex patogenezisébe.

A modern társadalom úgy véli, hogy az "agyi meridián toxikus károsodása" a VD egyik fő patogenezisének lényege, és a fő kezelési módszerek a tűz tisztítása és a méregtelenítés. A Huanglian Jiedu Tang Ge Hong "Sürgősségi formula a könyöktartalékhoz" című művéből származik, és a neve először a "Secret Essentials of Outer Platform" című könyvben jelent meg. Huanglian, Huangbai, Huangqin és Gardenia összetevőkből áll, és a tűz megtisztításának és méregtelenítésének reprezentatív formulája. A stroke utáni kognitív károsodás a vaszkuláris demencia egyik fontos ága. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a Huanglian Jiedu Tang pozitív hatással van a C-reaktív fehérje, a neurospecifikus enoláz, a D-dimer és a hagyományos kínai orvoslás szindróma pontszámaira a stroke utáni kognitív károsodásban szenvedő betegeknél, és javíthatja kognitív funkciójukat; a Huanglian Jiedu Tang tisztító hatással van az általános toxicitására, nem korlátozódik csak a hőmérgezésre. Kísérleti eredmények azt mutatták, hogy a Lianjiedu Tang javíthatja a szkopolamin által kiváltott memóriakészítési zavarokkal küzdő egerek tanulási és memória képességeit. A mechanizmus az acetilkolinészteráz (AchE) aktivitás fokozásával és az acetilkolinészteráz (ChAT) aktivitás gátlásával függhet össze. A hagyományos kínai gyógyszerkészítmények jellemzője az integritás és a sokféleség, és a hagyományos farmakológiai módszerekkel nehéz értékelni összetett hatásmechanizmusaikat. A hálózati farmakológia kutatási koncepciója a rendszerszintről és a biológiai hálózatok átfogó perspektívájából kiindulva hangsúlyozza, amely szisztematikusan elemezheti a "hagyományos kínai gyógyászat összetevői, célpontjai, útvonalai és a betegség célpontjai" közötti kölcsönhatási kapcsolatot. A hagyományos kínai gyógyászati formulák több összetevője, célpontja és útvonala közötti kölcsönhatási kapcsolatot mutathatja be, ami egybeesik a hagyományos kínai gyógyászat szindróma-megkülönböztetésének és kezelésének általános elképzelésével.

A Huanglian Jiedu Tang hatékony összetevői összetettek és több célpontot tartalmaznak, de a Huanglian Jiedu Tang hatékony összetevői és mechanizmusa a VD kezelésében még mindig nem világos. Ezért ez a tanulmány hálózati farmakológiai módszereket és in vitro farmakológiai validációt alkalmazott a Huanglian Jiedu Tang lehetséges mechanizmusának vizsgálatára és feltárására a VD kezelésében, és megvizsgálta azt a tudományos kérdést, hogy a Huanglian Jiedu Tang hogyan javítja a VD-t, ami alapot nyújt a klinikai alkalmazásához.

Megbeszélés és következtetés: A hatékony összetevő célhálózat azt mutatja, hogy a Huanglian Jiedu Tang a VD többkomponensű és többcélú kezelésének jellemzőivel rendelkezik. Az eredmények azt mutatják, hogy a berberin, a kvercetin, a ferulasav és a genipozid a kulcsfontosságú hatóanyagok. A kutatás megállapította, hogy a berberin javíthatja a tanulást és a memóriát VD patkányoknál a gyulladásos kemokinek monocita kemoattraktáns protein-1 (MCP-1) és a P38MAPK útvonal fehérjéinek expressziójának gátlásával a hippokampuszban. A kutatások kimutatták, hogy a kvercetin enyhítheti a VD patkányok tanulási és memóriazavarát, ami összefügghet a nitrogén-oxid (NO) tartalmának csökkentésével az agyszövetben, a nitrogén-oxid-szintáz (NOS) aktivitásának gátlásával, az agyi energiaanyagcsere elősegítésével, az endotelin-1 (endotelin-1) és a kalcitonin-génnel kapcsolatos peptid (CGRP) közötti egyensúly szabályozásával és a hemorheológia javításával. A kutatások kimutatták, hogy a ferulasav fokozhatja a kolinerg rendszer működését, az antioxidáns aktivitást és szabályozhatja az izgalmi aminosavakat VD patkányokban, ezáltal neuroprotektív hatást fejt ki. A kutatások kimutatták, hogy a genipozid enyhítheti a VD patkányok agykérgi és hippokampusz neuronjainak apoptózisát és nekrózisát.
A Huanglian Jiedu Tang hatóanyagainak a VD célpontokkal való keresztezésével 105 gyógyszerbetegséggel együtt ható célgént kaptunk. A Huanglian Jiedu Tang három legfontosabb célpontja a MAPK8, MAPK9 és MAPK10. A MAPK8, MAPK9 és MAPK10 JNK1, JNK2 és JNK3 néven is ismert. Ezek a mitogén aktivált fehérje kináz MAPK jelátviteli útvonal fontos tagjai, amelyek döntő szerepet játszanak a sejtek proliferációjában, differenciálódásában, túlélésében és apoptózisában, és szorosan kapcsolódnak az Alzheimer-kór megjelenéséhez és kialakulásához.
Az ebben a tanulmányban átvizsgált KEGG jelátviteli útvonalak közül a MAPK jelátviteli útvonalnak van a legmagasabb korrelációja a Huanglian Jiedu Tang hatékony célpontjaival, amelyet a FoxO jelátviteli útvonal követ. A kutatások kimutatták, hogy a JNK jelátviteli útvonal, mint a klasszikus MAPK jelátviteli útvonal fontos összetevője, döntő szerepet játszik a sejtek autofágiájában, az apoptózisban, a gyulladásos válaszban, valamint az érrendszeri demencia kialakulásában és fejlődésében. A FoxO1 a Forkhead Box O (FoxO) transzkripciós faktor család fő képviselője, amely elsősorban a sejtproliferációt, a differenciálódást, az autofágiát, az apoptózist, az oxidatív stresszt, a DNS-károsodást/javítást és más kapcsolódó mechanizmusokat szabályozza. A kutatások kimutatták, hogy az aktivált JNK képes szabályozni a FoxO1 expresszióját. A JNK elősegíti a nukleáris transzlokációt és csökkenti a transzkripciós aktivitást azáltal, hogy növeli a FoxO1 kötődését a 14-3-3 partnerfehérjéhez. Ebben a tanulmányban a VD patogenezisével kombinálva az autofágiát, a gyulladásos választ, az oxidatív stresszválaszt, a sejt apoptózist és a JNK / FoxO1 útvonalat szűrték ki, mint a Huanglian Jiedu Tang VD in vitro sejtkísérletekbe való beavatkozásának lehetséges mechanizmusait. E vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a Huanglian Jiedu Tang jelentősen gátolni tudja a glutamát által kiváltott gyulladásos és oxidatív stresszválaszokat PC12 sejtekben, ami a JNK / FoxO1 útvonal gátlásához kapcsolódhat, összhangban az irodalmi eredményekkel. Az LC3-II, a Beclin-1 és a P62 fehérjék részt vesznek az autofágoszómák kialakulásában, és fontos indikátorfehérjék az autofágia méréséhez. Az Atg képes szabályozni az autofágiát, és egy sor szabályozó faktort tartalmaz, mint például az Atg1, Atg5, Atg6, Atg7 stb. Az autofágia előrehaladtával az LC3-I oldható formája a citoplazmában az Atg7 hatására kovalensen kötődik a foszfatidil-etanolaminhoz, LC3-II-t képezve, amely az autofagoszóma membránjához kötődik és elősegíti az autofágiát. A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a Huanglian Jiedu Tang képes csökkenteni a JNK, p-JNK, FoxO1, LC3II/I, Beclin-1, Atg7, Kaspáz-3 és Kaspáz-9 fehérjeexpresszióját, és növelni a p-FoxO1 és P62 fehérjeexpresszióját. Ez arra utal, hogy a Huanglian Jiedu Tang gátolhatja az autofágiát és a sejtek apoptózisát a JNK/FoxO1 útvonal elnyomása révén, ami hasonló az irodalmi eredményekhez.
Összefoglalva, ez a tanulmány hálózati farmakológiai és kísérleti ellenőrzési módszereket alkalmazott a Huanglian Jiedu Tang lehetséges mechanizmusának feltárására a VD kezelésében. A levont következtetés az, hogy a Huanglian Jiedu Tang a JNK/FoxO1 útvonal gátlásával fejtheti ki terápiás hatását a VD-re, ezáltal elnyomva a gyulladást, az oxidatív stresszt, az autofágiát és a sejt apoptózist. Ez a tanulmány megalapozza a Huanglian Jiedu Tang hatékonyságát a VD kezelésében, és új ötleteket nyújt a Huanglian Jiedu Tang VD-re gyakorolt hatásának mechanizmusára vonatkozóan is a jövőben.