A honokiol szabályozó hatásának feltárása a HIF-1 α - VEGF útvonalra a PC12 sejtekben hálózati farmakológiai és sejtkísérletek alapján
A Magnolia officinalis, mint Qi szabályozó gyógyszer, amely képes kiszárítani a nedvességet, megszüntetni a váladékot és enyhíteni a felesleges Qi-t, az elmúlt években széles körben tanulmányozták mind belföldön, mind nemzetközi szinten. A Magnolia officinalis fő összetevői és a magnolol a magas bioaktív fenolos vegyületek egy osztálya, amelyek minimális toxicitással és farmakológiai hatásokkal rendelkeznek, mint például gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító, tumorellenes és patogén mikroorganizmusok elleni hatás. A honokiol fenol a vér-agy gáton keresztül bejuthat a központi idegrendszerbe, és közvetlen hatást gyakorolhat az idegszövetre, így ígéretes gyógyszer a neurológiai betegségek kezelésére; Másrészt a honokiol terápiás hatással van számos rákos megbetegedésre, például gyomorrákra, tüdőrákra, májrákra és hasnyálmirigyrákra is.
A HIF-1 α expressziójának aktiválása elősegítheti az angiogenezist, a neuroprotektivitást és az idegi helyreállítást, és ezáltal az agyi iszkémiás patkányok kezelését. Ezenkívül a HIF-1 a tumoros angiogenezis szabályozásában is kulcsfontosságú tényező, és a magnolol gátolja a HIF-útvonal és a hipoxia által közvetített pro angiogenikus gének expresszióját a legtöbb tumorban és retina ischaemiás betegségben. A fenti vizsgálatok arra utalnak, hogy a magnolol különböző állapotokban történő HIF-1 α szabályozása a farmakológiai hatásainak kulcsfontosságú mechanizmusa. Ez a tanulmány a "HIF-1 α"-t veszi kiindulópontnak, és hálózati farmakológiát és kísérleti ellenőrzést használ a honokiol szabályozó hatásainak feltárására a HIF-1 α - VEGF útvonalra a PC12 sejtekben normoxikus és hipoxikus körülmények között.

 

Normoxikus körülmények között a HIF-1 α és a VEGF expressziója alacsony, de a magnolol adása jelentősen elősegíti a HIF-1 α és a VEGF fehérjék expresszióját; Hipoxikus körülmények között a HIF-1 α és a VEGF magasan expresszálódik, és a honokiol adása jelentősen gátolja a HIF-1 α és a VEGF expresszióját. A honokiol különböző állapotokban eltérő szabályozó hatást fejt ki a HIF-1 α-ra és a VEGF-re, ami nagy jelentőséggel bír a farmakológiai mechanizmusának tanulmányozása és felhasználásának fejlesztése szempontjából. Ami azt illeti, hogy a honokiol hogyan befolyásolja a HIF-1 α képződését és lebomlását, a molekuláris dokkolás eredményei azt mutatták, hogy a honokiol jó kötődési aktivitással rendelkezik két lebontó enzimmel, a PHD-vel és a VHL-lel. Azt azonban még mindig nem tudjuk tisztázni, hogy az adott lebontó enzim aktiválódik vagy gátolódik, ami szintén egy olyan irány, amelyet a jövőben tanulmányozni kell.

A hálózati farmakológia olyan rendszerbiológiai módszerekkel végzett vizsgálat, amely megkönnyítheti a gyógyszercélpontok azonosítását, és széles körben alkalmazzák a hagyományos kínai orvoslás hatóanyagainak és hatásmechanizmusainak előrejelzésében. A kutatás például összefoglalta a hagyományos kínai orvoslás hálózatszabályozási mechanizmusát az antidepresszáns kezelésben, és az eredmények azt mutatják, hogy a hagyományos kínai orvoslás antidepresszáns hatást fejt ki a "multi-target multi pathway", a "neuroendokrin immunhálózat" és a PI3K Akt jelátviteli útvonal szabályozásán keresztül. A hagyományos kínai gyógyászat daganatellenes hálózati farmakológiai kutatásában arról számoltak be, hogy a hagyományos kínai gyógyászat gyulladáscsökkentő, immunrendszer-ellenes, angiogenezis elleni, energiaanyagcsere-ellenes és egyéb mechanizmusokon keresztül fejti ki daganatellenes hatását. Ezen túlmenően egyes tudósok megállapították, hogy a hagyományos kínai orvoslás elősegíti az idegsejtek növekedését és proliferációját, és gátolja a sejtek apoptózisát a PI3K Akt útvonal, a HIF-1 útvonal és a TNF útvonal szabályozásával, ezáltal bizonyos szabályozó szerepet játszik a hipoxiában. A GO dúsítási elemzés eredményei tartalmazzák a hipoxiára adott válaszokat, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor stimulációjára adott sejtválaszokat, a gyulladásos válaszokat és más biológiai folyamatokat, amelyek kapcsolatban állhatnak a hipoxia komplex patogenezisével. Ez azt jelzi, hogy a honokiol több szinten és útvonalon keresztül beavatkozhat a betegségek kialakulásába és fejlődésébe. A KEGG dúsítási elemzés eredményei között szerepel a HIF-1 útvonal, a VEGF útvonal, a PI3K Akt útvonal stb. A PI3K Akt útvonal foszforiláción keresztül szabályozhatja a kapcsolódó fehérjéket, ezáltal elősegítve a sejtnövekedést és gátolva az apoptózist. A HIF-1 útvonal megváltoztathatja a génexpressziót, hogy javítsa a szervezet oxigénellátási kapacitását és növelje a vérellátást az iszkémiás és hipoxiás környezethez való alkalmazkodás érdekében. A VEGF a HIF-1 α egyik downstream célgénje. Hipoxiás körülmények között serkentheti a HIF-1 α termelését és stabilizációját, és elindíthatja a VEGF transzkripcióját, ami a VEGF fokozott expresszióját eredményezi. Az alábbiakban a depresszió, az agyi iszkémia és a daganatos betegségek tárgyalására összpontosítunk.
A HIF-1 α - VEGF jelátviteli útvonal aktiválása fontos szerepet játszik a szinaptikus plaszticitás elősegítésében és a depresszióhoz hasonló viselkedés és memóriazavar hatékony visszafordításában a CUMS-ben. Ezek közül a hipoxia indukálható faktor-1 (HIF-1) egy olyan transzkripciós faktor, amely a hipoxiára reagál. Sejtes oxigénreceptorként egy heterodimer, amely instabil alfa- és béta-alegységekből áll, és széles körben kifejeződik az emberi sejtekben. Vizsgálatok kimutatták, hogy a hipoxiás prekondicionálás (HP) növelheti a HIF-1 α expresszióját patkányok hippokampuszában, a hipotalamusz paraventrikuláris magjában és neokortexében. Vannak jelentések arról, hogy az intermittáló hipoxia (IH) serkentheti a hippokampusz angiogenezisét és neurogenezisét, és javíthatja az agyi memóriazavarokat. Ezért a HIF-1 α jelátviteli útvonal ígéretes potenciális célpont a depresszió kezelésében. A vaszkuláris endotél növekedési faktor (VEGF) nagy specificitással rendelkezik az endotélsejtek számára, és potenciálisan neurotrofikus és neuroprotektív hatással bír a központi idegrendszerben. Kutatások kimutatták, hogy a VEGF befolyásolja a neuronok szinaptikus plaszticitását, és elősegítheti az axonok növekedését és a neurogenezist. A VEGFR-2 (KDR) a VEGF sejtfelszíni receptora, amely szerepet játszik a tanulásban és a memóriában, mivel a VEGFR-2 receptorán keresztül közvetíti a hosszú távú javulást, a plaszticitás javulását és a kognitív funkciók javulását. Összefoglalva, a HIF-1 α - VEGF jelátviteli útvonal aktiválása a depresszióhoz hasonló viselkedés javítására irányuló, sokat kutatott stratégia. Ezenkívül az idegsejtekben a PI3K Akt útvonal szabályozhatja az idegsejtek proliferációját és differenciálódását, valamint részt vesz az agyi véráramlás szabályozásában és a neuronális túlélés elősegítésében, ami szorosan összefügg a depresszió előfordulásával és kialakulásával. A depresszió patogenezise a szinaptikus plaszticitás zavarához kapcsolódik. A szinaptikus plaszticitás változásai szorosan kapcsolódnak a szinaptikus fehérjék kifejeződéséhez. A PSD95 a posztszinaptikus sűrű anyag (PSD) fehérjecsalád egyik típusa, amely képes szabályozni a szinaptikus transzmissziót és a szinaptikus funkciót. A SYN1 a szinaptikus vezikulák specifikus markerfehérje, amely tükrözheti a szinapszisok számát, sűrűségét és eloszlását. A PSD95 és a SYN1 döntő szerepet játszik a jelátvitel és a szinaptikus plaszticitás elősegítésében, és egyes antidepresszáns gyógyszerek jelentősen fokozhatják a szinaptikus plaszticitást. Ez összhangban van a 2.8. és 2.9. pont eredményeivel, ahol a honokiol képes növelni a PSD95 és SYN1 fehérjék szintjét, hogy fokozza a PC12 sejtek szinaptikus plaszticitását.

A fokális agyi iszkémiában szenvedő patkányok neurológiai funkciójának javítása összefügghet a HIF-1 α - VEGF jelátviteli útvonal expressziójának és a szinaptikus plaszticitás kialakulásának elősegítésével az agyi iszkémiát követően. A tudósok megállapították, hogy az agyvédelem mechanizmusa a HIF-1 α és a downstream célgének, a VEGF és az EPO fokozott expressziójával függ össze. A magaslati hipoxia okozta agyi iszkémia javításának mechanizmusa szintén a HIF-1 α útvonal felszabályozásához kapcsolódik. A PI3K Akt útvonal aktiválása szintén javíthatja a neurológiai hiányosságokat, és neuroprotektív hatást fejthet ki az agyi iszkémia-reperfúziós sérülésben szenvedő patkányoknál. Ezenkívül a HIF-1 α - VEGF jelátviteli útvonal fontos szerepet játszik a daganatok, különösen a központi idegrendszeri daganatok kialakulásában és fejlődésében. A kutatások megállapították, hogy a honokiol gátolja a glióma sejtek proliferációját a HIF-1 α és a célgénjei, a VEGF és a GLUT1 expressziójának csökkentése révén. Állatkísérletekben néhány tudós meztelen egereket használt emberi vastagbélráksejtek szilárd tumormodelljének létrehozására. A magnolol szájon át történő beadása után jelentősen gátolja a tumor növekedését, és mechanizmusa a HIF-1 α - VEGF útvonal és a PI3K Akt útvonal gátlásához kapcsolódik.

Összefoglalva, a magnolol különböző szabályozó hatással van a HIF-1 α - VEGF jelátviteli útvonalra normál és hipoxiás környezetben. A houpo fenol több útvonalon és célponton keresztül kezelheti a depressziót, az agyi iszkémiát és a daganatos betegségeket, ami irányt ad a houpo fenol mechanizmusának további kutatásához e betegségek kezelésében. Ezenkívül megfigyelték a megjósolt molekuláris dokkolási szöget és a jó dokkolást a honokiol és a HIF-1 α lebontó enzim között. Ez a tanulmány folytatja annak feltárását, hogy a honokiol hogyan hat a HIF-1 α-ra molekuláris biológiai és egyéb módszerek segítségével.