Az Epimedium a Hedgehog jelátviteli útvonalon keresztül gátolja a bazálsejtes karcinóma sejtek túlélését és migrációját
A bazálsejtes karcinóma a nem melanómás bőrrákok mintegy 80%-ét teszi ki, és világszerte a leggyakoribb rákos megbetegedés. A legtöbb bazálsejtes karcinóma műtéttel gyógyítható, de előrehaladott vagy progresszív bazálsejtes karcinóma esetén a műtét és/vagy a sugárkezelés nem megfelelő, sőt jelentős funkció- vagy megjelenéscsökkenést okozhat. Bár a platina alapú kemoterápiás gyógyszerek jelentős daganatellenes hatással rendelkeznek, a betegek túlélési arányában nincs jelentős változás. Ezért olyan új kezelési módszert kell keresni, amely javíthatja a bazálsejtes karcinóma prognózisát. A bazális sejtes karcinóma a szőrtüszők follikuláris epidermiszéből vagy bazális keratinocitáiból ered. A 95% sporadikus bazális sejtes karcinómákban a Hedgehog (Hh) jelátviteli útvonal kórosan aktiválódik. Számos kutatási adat kimutatta, hogy a Hh jelátviteli útvonal gátlói igen hatékony kezelési lehetőséget jelentenek a refrakter és operálhatatlan bazálsejtes karcinómás betegek számára, de gyakori a kezelés abbahagyása is a mellékhatások miatt. Ezért a Hh jelátviteli útvonal új, biztonságos és hatékony gátlójának kifejlesztése jelentősen javítani fogja a bazális sejtes karcinóma jelenlegi és jövőbeli terápiás kilátásait. Az ikaritin a Berberidaceae családba tartozó Epimedium nemzetségbe tartozó Epimedium növény fő aktív monomer komponense. Az elmúlt években széles körben tanulmányozták az ikaritin daganatellenes hatását, amely különböző jelátviteli utakon és sejtcélpontokon keresztül gátolhatja a különböző rosszindulatú daganatos tevékenységeket, mint például a méhnyakrák, a nyelőcsőrák, a melanoma stb. Ezek közül a Hh jelátviteli útvonal fontos szerepet játszik a nyelőcsőrák őssejtjeinek proliferációjának, migrációjának és inváziójának az icariin általi gátlásában. Ez a tanulmány az icariin bazálsejtes karcinóma elleni aktivitásának és a Hh jelátviteli útvonallal való kapcsolatának feltárására összpontosít, hogy új potenciális gyógyszereket biztosítson a bazálsejtes karcinóma kezelésére.

 

 

A Hh jelátviteli útvonal részt vesz a különböző biológiai viselkedésekben, például a tumorszövetek beindulásában, migrációjában és apoptózisában, és a rosszindulatú daganatok akár egyharmadának kialakulásában és fejlődésében is szerepet játszik. A hedgehog fehérjét a gerincesekben legalább három gén kódolja: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) és Desert Hedgehog (Dhh). A Shh széles körben kifejeződik a bőrben, az idegrendszerben és az emésztőrendszerben, és két sejtmembrán-receptorra, a Patched (Ptc) és a Smothened (Smo) receptorra hat. Normál fiziológiás körülmények között a Hh ligandok gyakran hiányoznak, és a Ptc a Smo-hoz kötődik, gátolva a Smo fehérje aktivitását, és ezáltal megakadályozza a glióma asszociált onkogén (Gli) downstream transzkripciós faktorok (Gli1, GliI2 és Gli3) sejtmagba való átjutását. Amikor a Hh fehérje kötődik a Ptc-hez, a Smo gátlása feloldódik, lehetővé téve a teljes hosszúságú Gli fehérje bejutását a sejtmagba és a downstream célgének transzkripciójának aktiválását. A kutatások kimutatták, hogy a bazális sejtes karcinómák akár 95%-je is a Hh jelátviteli útvonal rendellenes aktiválódását mutatja, ebből körülbelül 67% Ptc-hiányt és 10% Smo mutációt mutat, ami a Gli sejtmagba való bejutásához, a sejtosztódás és a tumorképződés elősegítéséhez vezet. Ezért a Hh jelátviteli útvonal célzott gátlása hatékonyan elnyomhatja a bazálsejtes karcinóma kialakulását anélkül, hogy jelentős hatást gyakorolna a normál szöveti sejtekre.
Az epimediumot a hagyományos ázsiai gyógyászatban gyakran használják tápláló és afrodiziákumként, terápiás képességeinek széles skálájával. Számos in vivo és in vitro vizsgálat kimutatta, hogy az icariin széles körű daganatellenes tevékenységgel rendelkezik, amely különböző mechanizmusokon keresztül fejti ki hatását, mint például az apoptózis, a sejtciklus szabályozása, az angiogenezis, az áttétképződés és az immunrendszer szabályozása. Ezek közül a Hh jelátviteli útvonal gátlása a fő mechanizmus, amellyel az icariin gátolja a nyelőcsőrákos sejteket. Ez a vizsgálat megállapította, hogy az icariin széleskörű gátló hatással van a Hh jelátviteli útvonalhoz kapcsolódó faktorokra (Hedgehog, Smo, Gli1) az A431 bazálsejtes karcinóma sejtekben, miközben közvetíti a sejt apoptózisát és gátolja a migrációt. Ez arra utal, hogy az icariin a Hh jelátviteli útvonal gátlásával bazálsejtes karcinómaellenes hatást fejthet ki.
A Gli a Hh jelátviteli útvonal egyik központi tagja, és downstream célgénjei közé tartoznak a Ptch1, Ptch2, Gli1, valamint a tumorsejt apoptózist szabályozó Bcl-2, a sejtciklus szabályozó CCND2 és a sejtmetasztázishoz kapcsolódó faktorok. Az MMP-9 jelenleg az egyik legszélesebb körben vizsgált mátrix metalloproteináz, amely képes különböző extracelluláris mátrixfehérjéket hasítani, szabályozza az extracelluláris mátrix remodellinget, és szorosan kapcsolódik a tumorinvázióhoz, metasztázishoz és angiogenezishez. Nagymértékben expresszálódik olyan daganatokban, mint a májrák, a szájüregi laphámsejtes karcinóma és a neuroblastóma, és szorosan kapcsolódik a Hh jelátviteli útvonalhoz. Az icariin A431 sejtekre gyakorolt gátló hatása és a Hh jelátviteli útvonal közötti kapcsolat további tisztázása érdekében ez a tanulmány a GANT 61-et használta a Gli gátlására és a Hh jelátviteli útvonal blokkolásának hatásának elérésére. Az eredmények azt mutatták, hogy a Gli1, a Bcl-2 és az MMP-9 expressziója jelentősen lecsökkent, míg a Bax jelentősen felfelé szabályozódott, és megfigyelhető volt a sejtek apoptózisa és a migráció gátlása. Az epimedium ugyanolyan hatással van a fenti citokinek és viselkedésformák szabályozására, de a Hh jelátviteli útvonal gátlásakor az icariin elveszíti a Bcl-2 és Bax szabályozó hatását, csak kismértékben fokozza az MMP-9-re gyakorolt gátló hatását, a sejt apoptózis és migráció nem mutatott jelentős változást. Ez azt jelzi, hogy az icariin nem hatott jelentősen az A431 sejtekre más jelátviteli útvonalakon keresztül, de az MMP-9 szabályozásának más jelátviteli útvonalai is lehetnek, amelyek még további vizsgálatokat igényelnek. Kutatás. Ezért úgy tekinthető, hogy az icariin elsősorban a Hh jelátviteli útvonalat gátolhatja, elősegítheti az apoptózissal kapcsolatos faktorok kifejeződését, közvetítheti a bazális sejtkarcinóma sejtek apoptózisát, és lefelé szabályozhatja az MMP-9 expresszióját, ezáltal gátolhatja a bazális sejtkarcinóma sejtek migrációját.
Összefoglalva, ez a tanulmány azt jelzi, hogy az icariin a Hh jelátviteli útvonal elnyomása révén gátolhatja a bazálsejtes karcinóma sejtek túlélését és migrációs képességét, új ötleteket és stratégiákat kínálva a bazálsejtes karcinóma kezelésében célzott vagy adjuváns terápiaként való felhasználására.