Melyek a külföldi nikotinamid-mononukleotid nyersanyagokra vonatkozó előírások?

A béta-nikotinamid-mononukleotid (NMN) a jelenlegi "Netflix" nyersanyag. A piacfelügyeleti és piacszabályozási állami hivatal (SAMSAR) a 13. Nemzeti Népi Kongresszus negyedik ülésszakának 1067. számú ajánlására adott válaszában támogatja az NMN és a kapcsolódó termékek alapkutatását, és irányítja az NMN és a kapcsolódó termékek szabványosított fejlesztését.
Jelenleg a Kínában forgalomban lévő NMN-termékeket főként a határokon átnyúló e-kereskedelem módjában értékesítik, és a piac fejlődésével egyre több tudományos kutatási irány van folyamatban. A következőkben bemutatjuk a piac méretét, a nyersanyag-összetételt, a külföldi szabályozásokat, a hatékonysági állításokat, a biztonságot stb., és reméljük, hogy a fogyasztók jobban megértik az NMN külföldi fejlődését.
1. Az amerikai piackutató cég (GlobeNewswire) adatai azt mutatják, hogy a globális NMN nyersanyag-piaci értékesítés 2022-ben a becslések szerint 280 millió amerikai dollár, és az előrejelzések szerint 2028-ra az NMN nyersanyag értékesítése eléri a 496 millió amerikai dollárt, ami 10,0% éves növekedési ütemet jelent [1]. A főbb beszállítók közé tartozik a GeneHarbor, a Herbalmax, a japán Shinkowa és az EffePharm. A négy alapanyag együttes piaci részesedése elérte a 83% piaci részesedést.

Kína, mint az NMN legnagyobb fogyasztói piaca, az AiMedia Data Center adatai szerint az NMN-összetevőket tartalmazó élelmiszerek piaci mérete 2020-ban elérte az 5,106 milliárd jüant, ami 34,87% éves növekedést jelent, és várhatóan 2023-ban 27,013 milliárd jüanra emelkedik, közel 70,25% növekedési ütemmel, az iparág viszonylag gyors növekedési ütemével [2]. A piac mérete és növekedési üteme az alábbi ábrán látható.

A fenti adatok azt mutatják, hogy a jelenlegi nyersanyag-beszállítók alapvetően kínai vállalatok, ami teljes mértékben bizonyítja, hogy a kínai nyersanyagok a globális hatókörben a létezés egy nagy versenyelőny. Az alapkutatásunk folyamatos elmélyítésével a Kínából exportált táplálékkiegészítő nyersanyagok egyik legfontosabb fajtájává válhat, és a kínai egészségügyi élelmiszerek "tengerentúli" stratégiájának konkrét megtestesítőjévé is válhat. Ezenkívül Kína piaci mérete a világ legnagyobbja, ami teljes mértékben bizonyítja, hogy ha az NMN-t új élelmiszer-összetevőként vagy egészségügyi élelmiszer-összetevőként használják a jövőben, akkor jobban megfelelhet a fogyasztók igényeinek.
2.Nyersanyag-összetevő A β-nikotinamid-mononukleotid (NMN) egy ribózból és nikotinamidból származó nukleotid.Az NMN a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) prekurzor anyaga.
Vizsgálatok kimutatták, hogy az emlősök nem képesek közvetlenül felvenni a NAD+-ot, és a NAD+ homeosztázis fenntartása érdekében a NAD+ bioszintézis az emlősökben főként a nikotinamid-helyreállítási útvonalon keresztül történik, amely olyan prekurzorokat foglal magában, mint a NAM és a nikotinamid ribonukleinsav (NRNA) [3].
Jelenleg a nikotinamid ribonukleinsav prekurzorai főként a következő két vegyületet tartalmazzák: β-nikotinamid mononukleotid (NMN) és nikotinamid ribozid (NR), és a megfelelő szerkezeti képleteik az alábbiakban láthatók.

A fenti szerkezeti képletből látható, hogy az NMN-nek csak egy foszfátcsoporttal több van, mint az NR-nek, a többi szerkezet többé-kevésbé megegyezik. Kimutatták, hogy az NR-t a sejtbe jutás után nikotinamid nukleozid-kinázok (NRK-k) alakítják NMN-né.
Az emlősökben az NMN a Nampt által katalizált nikotinamidból (Nam) keletkezik, majd az NMN-t a nikotinamid-mononukleotid-adenozin-transzferáz (Nmnat) katalizálja NAD+ előállításához.
Az extracelluláris NMN-nek nikotinamid riboziddá (NR) kell defoszforilálódnia ahhoz, hogy bejusson az intracelluláris hepatocitába. Az intracellulárisba való bejutás után az NR-t a nikotinamid-ribozid-kináz (NRK1) foszforilálja NMN előállítására, amely ezt követően ATP-vel kombinálva NAD+-t hoz létre.
Az NMN-t az emberi szervezetben NAD+-á alakítják át, hogy fiziológiai funkcióit, például a NAD+ szubsztrátfüggő Sirt1 (hiszton-deacetiláz, más néven csendesítő szabályozó fehérje) enzim aktiválását, a sejtek túlélésének és halálának szabályozását, a redox-állapot fenntartását stb. ellássa. [4].
Az NMN előállításának jelenlegi módszerei két fő kategóriába sorolhatók: kémiai szintézis és biológiai módszerek. A kémiai szintézis módszerét már korábban tanulmányozták, és főként különböző szintetikus lépésekkel szintetizálják, nyersanyagként nikotinamidot, tetraacetil ribózt stb. használva. A kémiai szintézis módszerével összehasonlítva az NMN biológiai módszerrel történő előállításának előnyei az egyszerű technikai útvonal, a kényelmes működés, a zöld környezetvédelem és az alacsony előállítási költség.
Jelenleg az NMN enzimatikus szintézise főként a nikotinamid-foszforibozil-pirifoszfát (PRPP) és a nikotinamid mint szubsztrátok által katalizált nikotinamid-foszforibozil-transzferáz (Nampt vagy Namprt) által történő NMN-termelésen alapul. Az NMN hozama növelhető a NAMPT mutációjának mesterséges úton történő létrehozásával vagy a NAMPT-t tartalmazó genetikailag módosított baktériumok felhasználásával a szintézis hatékony átalakításának megvalósítása érdekében [5].
3. Külföldi szabályozás A β-nikotinamid-mononukleotid (NMN) és a nikotinamid-mononukleozid (NR) a NAD+ előanyagai. Élelmiszer-összetevőként vagy étrend-kiegészítő összetevőként a külföldi szabályozásokban szereplő követelményeiket a következő táblázat foglalja össze.

Mint látható, az NR alapvetően élelmiszer-összetevőként engedélyezett az EU-ban, az USA-ban és Japánban, és egyenértékű a B3-vitamin (niacin) forrásával.Az NMN-t Japánban és az USA-ban élelmiszer-összetevőként szabályozzák.Az NMN/NR-t Kanadában természetes egészségügyi termékként szabályozzák.
Számos kínai vállalat is van, amely jelenleg új étrendi összetevő (NDI) kérelmét nyújtja be az FDA-tól, amely az FDA honlapján látható, amint az alább látható [6].

Amint látható, az 1234 és 1240 számú kérelmek mindkettő NMN kérelmek, és az FDA ennek megfelelően reagált erre a kérelemre.
Azt is látjuk, hogy számos NMN-terméket forgalmaznak az Egyesült Államokban. Ez látható az alábbiakban [7] bemutatott, a szerkezetre/funkcióra vonatkozó állításokra vonatkozó FDA-alkalmazási dokumentumokban.

Ez az információ ellentmondani látszik az NDI alkalmazásnak, amely az étrend-kiegészítőkre vonatkozó amerikai szabályozás egyik jellemzője. Az FDA NDI-bejelentésre vonatkozó szabályzata szerint az 1994. október 15. előtt az Egyesült Államokban forgalomba hozott összetevők NDI-bejelentés benyújtása nélkül közvetlenül is forgalomba hozhatók. Ha nem tudja megerősíteni, akkor kérheti az NDI bejelentést. Ezért sok vállalat úgy gondolhatja, hogy ezt az összetevőt 1994. október 15. előtt értékesítették az Egyesült Államok piacán, így nem kell NDI bejelentést kérnie.
4. Funkcionális állítások Az utóbbi években egyre több tanulmány született az NMN biológiai funkcióiról [8,9-18], mint például: az életkorral kapcsolatos patofiziológia és a betegség állapotának javítása, az életkorral kapcsolatos fiziológiai hanyatlás jelentős csökkentése, a sejtek energiaállapotának, az idegrendszer és az agyi kogníció (Alzheimer-kór) stb. javítása, és jó eredményeket mutatott a szívbetegségek, a cukorbetegség és számos más betegség állapotának javításában. Az alábbi táblázatban látható módon szervezve.

Letöltöttük a Swanson Health Products, NMN szerkezet/funkció alkalmazását az amerikai FDA [19], amelynek képernyőképét az alábbiakban mutatjuk be:

A fordítás a következőket állítja: (1) Az NMN a NAD+ prekurzora, és elengedhetetlen a sejtek egészségéhez. (2) Energiaanyagcsere. (3) Támogathatja az egészséges vércukorszintet és az anyagcsere működését. A kapcsolódó funkcionális állítások többsége azonban állatkísérletekből származik, így csak feltételezhető, hogy az NMN-nek van némi releváns hatékonysága, amelyet még meg kell erősíteni a későbbi teljes validálással, beleértve az emberi validálást és más kiterjedt munkát is.
5. Biztonság és klinikai kutatás Mint fentebb említettük, a biztonság az élelmiszer fontos mutatója, és az NR-t a világ főbb országaiban és régióiban élelmiszer-összetevőként engedélyezték, így biztonságossága bizonyított, és az NMN-t, mint új összetevőt, Japánban élelmiszer-összetevőként engedélyezték, és más országokban és régiókban étrend-kiegészítők összetevőjeként használható, ami azt jelenti, hogy biztonságosságát igazolták. Az NMN-t mint új összetevőt Japánban élelmiszer-összetevőként jóváhagyták, és étrend-kiegészítő összetevőként más jelentős országokban és régiókban is felhasználható, ami azt jelzi, hogy biztonságosságát bizonyos mértékig igazolták.
Az emberekre vonatkozó biztonsági adatok azonban még mindig hiányoznak, és az NMN-nel kapcsolatos számos klinikai vizsgálat világszerte biztonsági és egyéb kapcsolódó funkcionális értékeléseket foglal magában. Összeállítottuk az NMN-t érintő klinikai vizsgálatok listáját világszerte, és az eredményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be.

Amint az a fent említett 28 klinikai vizsgálatból látható, 10 klinikai vizsgálat foglalkozott a biztonságossággal. Úgy gondoljuk, hogy a közeljövőben az NMN biztonsági adatait is be fogják mutatni.
Összefoglalva, a β-nikotinamid-mononukleotidot (NMN) és a nikotinamid-mononukleozidot (NR), mint a NAD+ prekurzor anyagokat, az elmúlt néhány évben csak tudományos kutatási anyagként értékesítették a kutatószervezetek számára, és drágán.
Az utóbbi években bizonyos biotechnológiák révén fokozták az NMN felszívódását és aktivitását az emberi szervezetben, és csökkentették az előállítási költségeit. Állatkísérletek előzetesen igazolták széles körű hatékonyságát, és fokozatosan kezdett megjelenni a külföldi országokban az étrend-kiegészítők területén, de az embereken végzett kísérleti adatok hiánya még nem nyújtott átfogó támogatást az alapkutatási adatokhoz.
It is believed that with the continuous development of global clinical research experiments, it will gradually be recognized by the government departments of the United States, the European Union and other countries. As a major country in the production of NMN raw materials, in addition to the accumulation of basic research data, it will gradually become a reality for NMN to become a new food ingredient and health food ingredient, so that it can better serve the Chinese consumers and satisfy the people’s pursuit of a healthy and beautiful life. References: 1. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/14/2479548/0/en/Nicotinamide-Mononucleotide-NMN-Size-Share-Growth-2022- 2028-Latest-Developments-Revenue-Gross-Margin-Key-Players-Market-Drivers-Challenges-Trends-Distributors-Customers-and-Forecast. html.2. https://www.iimedia.cn/c1020/77260.html.3.RAJMAN L, CHWALEK K, SINCLAIR D A. Therapeutic potential of NAD-boosting molecules: the in vivo evidence [J]. Cell Metab, 2018, 27(3): 529-47.4. ZHAO Juan, ZHANG Jian, YU Zhijian et al. Progress in the study and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Food Science and Technology, 2018, 43(4): 257-262.5. Yu Hanxiao, Zhu Mengjia, Shi Sweetie et al. Research progress on synthesis and application of nicotinamide mononucleotide [J]. Shandong Chemical Industry, 2022, 51(8):104-106.6. https://www.fda.gov/food/new-dietary-ingredients-ndi-notification-process/submitted-75-day-premarket- notifications-new-dietary-ingredients.7.https://www.regulations.gov/search?filter=Nicotinamide%20Mononucleotide.8.Mills K F, Yoshida S , Stein L R, et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age – associated physiological decline in mice [J]. Cell Metab, 2016, 24(6): 795-806.9. Li J, Bonkowski M S, Moniot S, et al. A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein – protein in-teractions during aging [J]. Science, 2017, 355(6331):1312-1317.10. Kiss T, Nyúl-Tóth Á, Balasubramanian P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes neurovascular rejuvenation in aged mice: transcriptional footprint of SIRT1 activation, mitochondrial protection, anti -inflammatory, and anti-apoptotic effects [J]. GeroScience, 2020, 42(2): 527-546.11. Lu L, Tang L, Wei W, et al. Nicotinamide mononucleotide improves energy activity and survival rate in an in vitro model of Parkinson’s disease [J]. Exp TherMed, 2014, 8(3): 943-950.12. Park J H, Long A, Owens K, et al. Nicotinamide mononucleotide inhibits post – ischemic NAD+ degradation and dramatically ameliorates brain damage following global cerebral ischemia [J]. Neurobiol Dis, 2016, 95: 102-110.13. Yamamoto T, Byun J, Zhai P, et al. Nicotinamide mononucleotide, an intermediate of NAD+synthesis, protects the heart from ischemia. protects the heart from ischemia and reperfusion [J]. Plos One, 2014, 9(6): e98972.14. Revollo J R, Körner A, Mills K F, et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme [J]. Cell Metab, 2007, 6(5): 363-375.15. Uddin G M, Youngson N A, Doyle B M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates the impact of maternal obesity in mice: comparison with exercise [J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 15063.16. Song J, Li J, Yang F, et al. Nicotinamide mononucleotide promotes osteogenesis and reduces adipogenesis by regulating mesenchymal stromal cells via the SIRT1 pathway in aged bone marrow [J]. Cell Death Dis,2019, 10(5): 336-347.17.Lin J B, Kubota S, Ban N, et al. NAMPT – mediated NAD+ biosynthesis is essential for vision in mice [J]. Cell Rep, 2016, 17(1): 69-85.18. Guan Y, Wang S R, Huang X Z, et al. Nicotinamide mononucleotide, an NAD+ precursor, rescues age -associated susceptibility to AKI in a sirtuin 1-dependent manner [J]. J Am Soc Nephrol, 2017, 28(8): 2337-2352.19. https://www.regulations.gov/document/FDA-2021-S-0024-0665.