A Morinda officinalis ateroszklerózis elleni mechanizmusának feltárása hálózati farmakológia és kísérleti ellenőrzés alapján
Az ateroszklerózis (AS) gyakori krónikus szív- és érrendszeri betegség, amelyet a nagy és középső artériák intimájában ateroszklerotikus plakk vagy rostos plakk képződése jellemez. A lipidek beszivárgása az artériás intimába az ateroszklerózis fő patogenezisévé vált. Az intimában és a médiumban összegyűlt makrofágok a sejtmembránon lévő scavenger receptorokon keresztül nagy mennyiségű oxidált alacsony sűrűségű lipoproteint (ox LDL) nyelnek el, és habsejteket képeznek, amelyek arra késztetik a sejteket, hogy nagyszámú proinflammatorikus faktor és mátrix metalloproteináz felszabaduljon a sejtek közötti térben, elősegítik a plakk felhalmozódását az artériás falban, majd instabil plakká alakulnak, és végül szívinfarktushoz vezetnek. Az AS előrehaladásának hatékony késleltetése azonban mindig is az egyik olyan kihívás volt, amely a tudományos közösséget zavarja. Az utóbbi években a népszerű, feltörekvő gyógy- és étkezési termék, a Morinda officinalis, bizonyítottan jó hatással van a vérzsírok szabályozására és az ateroszklerózis javítására.
A Morinda citrifolia, más néven Noni, a Rubiaceae családba tartozó Euphorbia nemzetségbe tartozó növény. Farmakológiai hatásai közé tartozik a gyulladáscsökkentő, antioxidáns és lipidcsökkentő. A hagyományos kínai orvoslás elmélete szerint a Morinda officinalis savanyú és édes ízű, kiegyensúlyozott gyógyhatású, és a veseesszencia táplálására, a jin és jang kiegyensúlyozására, valamint az öregedés késleltetésére alkalmas. Hatékonyan megelőzheti a szív- és érrendszeri, valamint az agyi érrendszeri betegségeket. A Hai Ba Ji konkrét mechanizmusa az AS kezelésében azonban még mindig nem világos. Tekintettel a Morinda officinalis összetett kémiai összetételére, amely főként antrakinonokból, flavonoidokból, fenilpropanoidokból, fenolsavakból és más összetevőkből áll, a hagyományos kínai orvoslás többkomponensű és több célpontra vonatkozó jellemzőivel összhangban a hálózati farmakológia felhasználható a Morinda officinalis farmakológiai hatásainak molekuláris mechanizmusának egyértelmű megvilágítására. Az utóbbi években a hálózati farmakológia olyan feltörekvő tudományággá vált, amely integrálja a számítástechnikát, a bioinformatikát és az adatbányászatot. Ez egy "gyógyszer hatóanyag betegség célbetegség" hálózatot konstruál, és megmagyarázza annak biológiai funkcióit, lehetővé téve az emberek számára, hogy világosabban megértsék a betegségek gyógyszeres terápiájának mechanizmusait és mechanizmusait. Ez a tanulmány a Morinda officinalis változatos hatóanyagain és gazdag célpontjain alapul, és a hálózati farmakológiai módszereket kívánja használni a Morinda officinalis célpontjainak, biológiai folyamatainak és jelátviteli útvonalainak előrejelzésére és elemzésére az AS kezelésében. Ugyanakkor in vitro kísérleteket használnak majd az ellenőrzéshez, hogy farmakológiai alapot biztosítsanak az AS gyógyszerfejlesztéséhez és kezeléséhez.

 

érelmeszesedés
Az AS gyakori kardiovaszkuláris betegség, és gyors progressziója közvetlenül rosszindulatú kardiovaszkuláris eseményekhez, például szívinfarktushoz vezethet a betegeknél. A modern orvostudomány úgy véli, hogy a lipidelmélet még mindig az AS előfordulásának fő mechanizmusa. A sztatinokat, a PCSK9-gátlókat és más lipidcsökkentő gyógyszereket a klinikai gyakorlatban gyakran alkalmazzák az ateroszklerózis progressziójának lassítására. A terápiás dózisokban még mindig előforduló mellékhatások, például izomfájdalom és májfunkció-károsodás miatt azonban sok beteg nem tolerálja ezeket a gyógyszereket. Ezért az AS kezelésére szolgáló új, biztonságosabb és kevésbé toxikus gyógyszerek keresése pozitív jelentőséggel bír. A Morinda officinalis, mint feltörekvő gyógyászati és ehető termék, a hatóanyagok és farmakológiai hatások széles skálájával rendelkezik, ami összhangban van a hagyományos kínai orvoslás jellemző jellemzőivel, a betegségek több célpontú és több útvonalon történő kezelésével. Ez a tanulmány hálózati farmakológiát használt a Morinda officinalis hatékony összetevőinek és célpontjainak előrejelzésére az AS kezelésében, és THP-1 makrofág modellt épített annak igazolására, hogy a Morinda officinalis elősegíti az intracelluláris koleszterin kiáramlást a PPAR γ jelátviteli útvonalon keresztül.

A különböző adatbázisok átvizsgálása során megállapították, hogy 59 vegyület, köztük flavonoidok, fenilpropanoidok és fenolsavak, elsősorban terápiás szerepet játszanak az AS kezelésében. Az elmúlt években több kutatási jelentés is kimutatta, hogy a flavonoidok kulcsszerepet játszanak az AS kezelésében, és a növényi gyógyszerek fő aktív helyei. Sahib és munkatársai megállapították, hogy a Morinda officinalis gyümölcsében a katechin, a kvercetin és a kaempferol tartalma 53,68 mg/g, 7,4 mg/g, illetve 6,4 mg/g volt, ami a három legismertebb aktív flavonoid közé tartozik. Ez a három komponens jelentős szerepet játszik a vérzsír-rendellenességek szabályozásában és az érelmeszesedés késleltetésében. A kutatások megállapították, hogy a Yixin Tongmai granulátum fő összetevője, a katechinek, molekuláris dokkolással és in vitro és in vivo kísérletekkel közvetlenül aktiválhatják a PPAR γ útvonalat és javíthatják az AS-t. A kvercetin széles körben jelen van különböző növényekben, jelentős arányban a Morinda officinalisban. Jia és munkatársai, valamint Li és munkatársai arról számoltak be, hogy a kvercetin jelentősen csökkentheti az Apoe -/- egér AS modelljének magas zsírtartalmú étrenddel indukált mellkasi aortájában a plakkok tartalmát. A mechanizmus az ATP-kötő kazettás transzporter A1 (ABCA1) fokozott expressziójával függ össze. A kutatások megerősítették, hogy a kaempferol erős gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, és a PI3K/AKT/Nrf2 útvonal aktiválásával késleltetheti az ateroszklerózis progresszióját.

Ezt követően a GO feldúsulási elemzés feltárta, hogy a Morinda officinalis elsősorban olyan biológiai funkciókat szabályoz, mint a membránreceptorok és a nukleáris receptorok a sejtekben; A KEGG jelátviteli útvonalak feldúsulási elemzése feltárta, hogy az AS Morinda officinalis-szal történő kezelése a lipidanyagcserével kapcsolatos jelátviteli útvonalakhoz kapcsolódik, amelyek közül az egyik a PPAR jelátviteli útvonal. A kutatások kimutatták, hogy a lipidanyagcserével kapcsolatos jelátviteli útvonalak, különösen a PPAR jelátviteli útvonal, szorosan kapcsolódnak a sejtmembránon lévő lipid transzporterekhez és a sejtmagban lévő receptorokhoz. Mint tudjuk, a PPAR-ok klasszikus nukleáris receptorok, amelyek a sejtmagban helyezkednek el. A második hírvivő jelének fogadása után a PPAR-ok a downstream transzkripciós faktorok aktiválásával növelik a koleszterin transzporterek expresszióját a sejtmembránon, ezáltal csökkentik a koleszterin felhalmozódását a sejtekben, és megakadályozzák, hogy a makrofágok habsejtekké alakuljanak. Ezért a PPAR jelátviteli útvonal fontos szerepet játszik a lipidmagok habsejtek kialakulásának csökkentésében és az AS késleltetésében. Ezenkívül a PPARG gén ebben a tanulmányban is fontos csomópont a komponens célhálózatának maghálózatában.

A fenti hálózati farmakológiai elemzés alapján ebben a tanulmányban THP-1 makrofágokat állítottak elő, hogy in vitro szimulálják az ateroszklerotikus plakkokban lévő habsejteket. Miután a Morinda officinalis beavatkozott a THP-1 származék makrofágokba, azt találták, hogy az intracelluláris koleszterintartalom jelentősen csökkent, és a PPAR γ expressziója a sejtekben jelentősen felszabályozódott. Inada és munkatársai, illetve Nerurkar és munkatársai állatkísérletekkel igazolták a Morinda officinalis lipidcsökkentő hatását. Egy klinikai vizsgálatban megállapították, hogy a Morinda officinalis jelentősen csökkentheti a szérum LDL-szintjét és növelheti a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjét erősen dohányzó alanyoknál. Nemrégiben Chong és munkatársai megerősítették, hogy a Morinda officinalis jelentősen csökkentheti a lipid plakkokat a termikusan oxidált pálmaolaj diétával kiváltott AS patkány modell aortájában, de a specifikus mechanizmust nem tisztázták. Korábban Lee és munkatársai 70% metanollal extrahálták a Morinda officinalis gyümölcsének szárított porát, és megállapították, hogy képes gerjeszteni a PPAR γ receptorokat a C2C12 vázizomsejtekben. Ez a kísérleti jelentés összhangban van az eredményeinkkel. Ebben a tanulmányban találtuk először, hogy a Morinda officinalis elősegítheti a koleszterin kiáramlását a THP-1 származtatott makrofágokból, és a hálózati farmakológiával kombinálva előre jelezte a fordított koleszterintranszport (RCT) hatását a PPAR γ jelátviteli útvonal aktiválásával. Az egyik fontos mechanizmus, amellyel az RCT szabályozza a lipid-rendellenességeket és javítja az AS-t in vivo, a koleszterin sejtekből történő átvitele a sejtmembránon lévő scavenger-receptorokon keresztül, amely aztán a plazmában lévő apolipoprotein A, apoE és más fehérjékhez kötődik, és metabolizmus céljából a májba kerül. Ezután epesavakká alakul át és kiválasztódik a szervezetből, ezáltal javítva a lipidanyagcsere-rendellenességeket. Az ABCA1-et, mint a makrofágok membránján lévő fontos scavenger-receptort, a PPAR γ upstream nukleáris transzkripciós faktor finoman szabályozza, és az RCT-folyamaton keresztül felelős az intracelluláris koleszterin extracelluláris térbe történő szállításáért. Ebben a vizsgálatban az ABCA1 expressziós szintje a PPAR γ aktiválásával felfelé szabályozódott. Amikor a PPAR γ gátló GW9662-t használták, az ABCA1 receptor expressziójának felfelé irányuló szabályozódási tendenciája a THP-1 származék makrofágokban gátolt volt, és nem volt jelentős csökkenés az intracelluláris koleszterintartalomban, ami azt jelzi, hogy a PPAR γ által közvetített ABCA1 az intracelluláris koleszterinszállítás fő szállítója. Hasonlóképpen, a kvercetin, a baicalin és a dihidromiricetin mind elősegíthetik az RCT-t és AS-ellenes hatást fejthetnek ki a PPAR γ/ABCA1 jelátviteli útvonal aktiválásával. Ezért a Morinda officinalis a PPAR γ jelátviteli útvonal aktiválásával elősegítheti a koleszterin kiáramlását a THP-1 származék makrofágokból.

Összefoglalva, a Morinda officinalis édes és savanyú ízű, kiegyensúlyozott gyógyhatású. Táplálhatja a vese esszenciáját, kiegyensúlyozhatja a jin és a jang egyensúlyát, és megelőzheti a szív- és érrendszeri, valamint az agyi érrendszeri betegségeket. Ez a tanulmány a hálózati farmakológiát kombinálta in vitro kísérletekkel, hogy feltárja a Morinda officinalis mechanizmusát az AS kezelésében, és először mutatta ki, hogy a Morinda officinalis elősegítheti a koleszterin kiáramlását a THP-1 származású makrofágokból és elősegítheti az RCT-t a PPAR γ jelátviteli útvonal aktiválásával. Ezért ez a tanulmány új farmakológiai mechanizmust biztosít az AS hatékony megelőzéséhez és kezeléséhez a Morinda officinalis segítségével. A tanulmánynak azonban még mindig van néhány korlátozása: (1) Mivel a TCMSP adatbázis nem tartalmazta a Morinda officinalis növényi gyógyszert, a CAMUP adatbázist és a SwissADME adatbázist használtuk a hatóanyagok szűrésének segítésére. Bár voltak olyan tanulmányok, amelyek több adatbázist használtak a hagyományos kínai gyógyászat összetevőinek közös szűrésére, a különböző adatbázisokban a hatóanyagok szűrési kritériumai eltérőek, ezért további ellenőrzésre van szükség a szűrés megbízhatósága tekintetében; (2) Ez a tanulmány 5 betegséggel kapcsolatos adatbázist szűrte, és az eredmények azt mutatták, hogy az egyes adatbázisokban jelentős különbségek voltak az AS célpontok számában, ami összefügghet az egyes adatbázisokban szereplő betegségtípusok különbségeivel; (3) Az in vitro kísérletek eredményei alapján kutatócsoportunk tovább építi az AS állatmodelljét, hogy teljesebb kísérleti alapot biztosítson az RCT előmozdítására és az AS késleltetésére a Morinda officinalis által az in vivo kísérletek szempontjából.