A daganatos angiogenezist célzó természetes termékekkel kapcsolatos kutatási eredmények
A hagyományos rákkezelés elsősorban a daganatos sejteket gátolja vagy elpusztítja a növekedésük különböző szakaszaira hatva. Bár jelentős eredményeket értek el, hajlamos a gyógyszerrezisztenciára és súlyos mellékhatásokra. 1971-ben Folkman és munkatársai részletesen beszámoltak az angiogenezis fontos szerepéről a tumorok növekedésében és áttétképződésében, és felvetették a tumorsejtek növekedésének az angiogenezis gátlásával történő szabályozásának hipotézisét, ami új ötleteket adott a tumorok kezeléséhez. Az angiogenezis a meglévő erekből történő új erek növekedésének vagy szétválásának összetett folyamata, amely számos patológiai folyamathoz kapcsolódik, és a szilárd daganatok tíz legfontosabb jellemzője közé tartozik. Emellett terápiás célpontja a különböző rákos megbetegedéseknek, például a tüdőráknak, a májráknak, a veseráknak, a végbélráknak és a petefészekráknak. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a tumor növekedése és áttétképzése a neovaszkularizáció által biztosított oxigénre és tápanyagokra támaszkodik. Ha a tumor angiogenezisét gátolják, a tumor "nyugalmi állapotba" kerül, és a tumorsejtek proliferációs és mortalitási aránya egyensúlyba kerül. Ezért az angiogenezis gátlása a tumorsejtek tápanyag- és oxigénellátásának elvágásával elnyomhatja a tumor növekedését és áttétképzését.

A tumor angiogenezis folyamatát több angiogén faktor és gátló faktor szabályozza. Amint a kettő közötti egyensúly megbomlik, az "angiogenezis-kapcsoló" működésbe lép, és a daganat új ereket kezd létrehozni. Ezek közül jelenleg a vaszkuláris endotél növekedési faktor (VEGF) bizonyul az angiogenezis leghatékonyabb specifikus promóterének, amelyet különböző sejtek, például tumorsejtek, endotélsejtek és stromasejtek szekretálhatnak. A VEGF és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptora (VEGFR) kulcsszerepet játszik a tumoros angiogenezisben. Amikor a VEGF a VEGFR-hez kötődik, aktiválhatja a downstream útvonalakat, mint például a PI3K/Akt, PTEN/Akt, Akt/mTOR, NF - κ B és MAPK/ERK, ami az endotélsejtek proliferációját, differenciálódását és migrációját okozza, és elősegíti a tumor angiogenezist. Ezenkívül számos más angiogén faktor is létezik, mint például a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF), fibroblaszt növekedési faktor (FGF), hipoxia indukálható faktor-1 (HIF-1), angiopoietin (ANG), inzulinszerű növekedési faktor (IGF), mátrix metalloproteinázok (MMP) és tumor nekrózis faktor (TNF). Közülük a PDGF család ligandumai kötődnek a vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptorhoz (PDGFR), és aktiválják a rákövetkező Ras/MAPK, JAK/STAT, NF - κ B jelátviteli utakat, kiváltva az ERK1/2 foszforilációt, elősegítve az angiogén faktorok, mint az ANG és a VEGF szekrécióját, stimulálva az endotélsejtek proliferációját, és részt véve az érrendszeri érés és a tumorsejtek migrációjának szabályozásában. Az FGF és a fibroblaszt növekedési faktor receptor (FGFR) nemcsak a normális sejtek növekedését és differenciálódását szabályozhatja, hanem elősegítheti a tumor érsűrűségét és áteresztőképességét is, és a VEGF-fel együtt működhet az angiogenezis indukálásában. Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy az FGF expressziója aktiválhatja az olyan downstream jelátviteli utakat, mint a Ras/MAPK, PI3K/Akt és PKC, hogy elősegítse a tumorsejtek proliferációját, differenciálódását és angiogenezisét. A PDGF, FGF és VEGF közötti szinergiát az angiogenezis és metasztázis fontos folyamatának tekintik. Ezenkívül a HIF-1 aktivitási szintje a tumorsejtekben szorosan összefügg az invázióval, az áttétképződéssel, az angiogenezissel és a kezeléssel szembeni rezisztenciával. Hipoxiás körülmények között a PI3K/Akt és a Ras/Raf/MAPK útvonalak aktiválódnak a tumorsejtekben, ami a HIF-1 α fehérje szintézisét indukálja. Ugyanakkor a HIF-1 α és a HIF-1 β összekapcsolódhat, hogy HIF-1 heterodimert képezzenek, amelyek a célgének promóter/enhancer régióiban lévő HRE elemekhez kötődnek, ezáltal részt vesznek az angiogenezissel kapcsolatos gének, például a VEGF transzkripciójában és elősegítik a tumor angiogenezist. A tumorangiogenezis szabályozási mechanizmusának a tudósok által végzett alapos tanulmányozása során megállapították, hogy az angiogén faktorok specifikus receptoraikhoz való kötődésének blokkolása, jelátviteli útvonaluk aktiválásának gátlása az endotélsejtekben, és ezáltal az endotélsejtek inváziójának, migrációjának és éráteresztő képességének csökkentése a tumorangiogenezis gátlásának fő mechanizmusa. Ezért a daganatos erek keletkezésének gátlásával a daganatsejtek tápanyagellátása megszakítható, ezáltal gátolva a daganatok kialakulását és fejlődését. Jelenleg a célzott angiogenezis-terápia a daganatkezelés fontos stratégiájává vált, és széles körű klinikai alkalmazási kilátásokkal rendelkezik.

Az utóbbi években a kémiailag szintetizált gyógyszerek növekvő költsége és hosszabb fejlesztési ciklusa miatt a sikerességi arány jelentősen csökkent, különösen a gyógyszerrezisztencia problémáinak megjelenése miatt, ami nagymértékben korlátozza a daganatellenes gyógyszerek klinikai alkalmazását és hatékonyságát. A természetes termékek (NP-k) új és változatos szerkezetük, alacsony toxicitásuk és mellékhatásaik, erős biológiai aktivitásuk, egyedi hatásmechanizmusaik és célpontjaik széles skálája miatt az új gyógyszerfejlesztés fő forrásává váltak, és széles körű figyelmet kaptak a tudósoktól. Friedrich 1804-ben mákból izolált tiszta morfint, úttörő szerepet játszva az NP-k tanulmányozásában. Az NP-k olyan alacsony molekulatömegű szerves vegyületeket jelentenek, amelyeket a természetben a szervezetek termelnek, és amelyek különleges biológiai funkciókkal rendelkeznek. Az NP-k mindig is a vezető vegyületek forrását jelentették a gyógyszerfejlesztésben, különösen a rákellenes és antibakteriális gyógyszerek esetében. Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) vagy az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) által jóváhagyott vényköteles gyógyszerek többségét természetes termékek vagy származékaik alapján fejlesztették ki, mint például a rákellenes természetes terméket, a paclitaxelt, amelyet az FDA 1992 decemberében hagyott jóvá a petefészekrák másodvonalbeli kezelésére, és annak származéka, a docetaxel, amelyet az FDA 1996 májusában szintén engedélyezett emlőrák, a platinakezelés sikertelenségét követő késői stádiumban lévő helyi rák, illetve áttétes nem kissejtes tüdőrák, áttétes gyomorrák, valamint fej- és nyaki laphámsejtes rák kezelésére; Vincris, amelyet az FDA 1988 júliusában hagyott jóvá a forgalomba hozatalra, hólyagrák és más vér- és szilárd rákos megbetegedések kezelésére, beleértve a Hodgkin-lymphát is; A kamptotekin-származékokat az FDA szintén engedélyezte a forgalomba hozatalt, mint például a topotekán (Hycamtin), amelyet az FDA 1996-ban engedélyezett a kissejtes tüdőrák (SCLC) első vonalbeli kezelésére 2011. február 25-én, és az irinotekán (Camptosar, Onifyde), amelyet az FDA 1996. június 14-én engedélyezett az áttétes vastagbélrák első vonalbeli kezelésére; A hazai fejlesztésű daganatellenes új gyógyszer, a ginsenozid Rg3 2000-ben megkapta a CFDA új gyógyszer tanúsítványát. Ezen túlmenően az új kamptotecin-származékok, mint a DX-8951f, GG211, CKD-602, ST1481, BNP-1350, BN80915 stb. még további kutatás és fejlesztés alatt állnak, és néhányat már jóváhagytak klinikai vizsgálatokra.

Ez a cikk a daganatellenes angiogenezis elleni aktivitással rendelkező természetes termékek kutatási eredményeire összpontosít, és osztályozza a célzott angiogenezis faktorokat (lásd az 1. táblázatot). Remélem, hogy elméleti alapot nyújt az angiogenezist célzó daganatellenes gyógyszerek felfedezéséhez és fejlesztéséhez, valamint a kombinált célzott terápia kutatásához.

Az elmúlt években az angiogenezis által a daganatok kialakulásában játszott fontos élettani funkciók, valamint a daganatos angiogenezis célzott angiogén faktorok általi gátlásának hátterében álló molekuláris mechanizmusok alapos tanulmányozásával. Arról számoltak be, hogy a célzott angiogén faktoros gyógyszerek bizonyos ideig történő alkalmazása után egyes alanyoknál kialakulhat a kezeléssel szembeni rezisztencia, és gyógyszerrezisztencia alakulhat ki. Az antiangiogén terápiával szembeni rezisztencia jelenleg felfedezett mechanizmusai közé tartozik az EMT indukálása, a rákos sejtek terjedésének és metasztázisának elősegítése, valamint a normál szövetekben történő angiogenezis gátlása. Ezenkívül az anti-VEGF terápia során az egyéb angiogenezissel kapcsolatos faktorok, például az MMP-9, HIF-1 stb. aktiválása is vezethet gyógyszerrezisztenciához. Ezen problémák megléte nagymértékben korlátozza a daganatellenes angiogenezis elleni gyógyszerek klinikai hatékonyságát.

A kémiailag szintetizált gyógyszerekhez képest a természetes termékeknek egyedülálló előnyei vannak, mint például a változatos szerkezet, a több összetevő és a több célpont, ami hatékonyabbá teszi őket, mint a csak bizonyos angiogén faktorokat célzó gyógyszerek. Eközben a természetes termékek minimális toxikus mellékhatásokkal és jó toleranciával rendelkeznek, ami az új gyógyszerek fejlesztésének fontos irányává teszi őket. Az elmúlt években egyre több angiogenetikai aktivitással rendelkező természetes terméket fedeztek fel és fejlesztettek ki potenciális célzott daganatellenes gyógyszerként. Azonban még mindig sok probléma van, például a természetes termékekben lévő hatóanyagok összetettsége miatt a kivonás és a feldolgozás nehézségei, valamint a tisztázatlan hatásmechanizmusok. Ezért (1) a szerkezet módosításával, a számítógépes tervezési technológia és az újszerű gyógyszeradagolási technikák felhasználásával a természetes termékek hibáinak optimalizálása, valamint a természetes termékeken alapuló célzott angiogenezis gyógyszerek kifejlesztéséhez referencia és segítség nyújtása; (2) a nagy áteresztőképességű szűrés, a genomikai elemzés és más módszerek felhasználásával több természetes termék felfedezése az angiogenezis célzottan, valamint a hatóanyagok és hatásmechanizmusok mélyreható kutatása; (3) a klinikai gyakorlatban a hatékonyság javítható a természetes termékek sugárterápiával és kemoterápiával való kombinálásával. Napjainkban a természet bőséges természetes termékforrásokkal rendelkezik. Az, hogy hogyan lehet ezeket az erőforrásokat ésszerűbb módon fejleszteni és felhasználni a hatékonyságuk maximalizálása érdekében, még mindig a kutatók közös erőfeszítéseit igényli a jövőbeli kutatásokban.