A kvercetin hatása és mechanizmusai a vérnyomásra, a bél mikrobiótára és a kamrai remodellingre spontán hipertóniás patkányokban
Jelenleg a szív- és érrendszeri betegségek előfordulási és halálozási aránya Kínában még mindig növekszik. A kutatások szerint a szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek száma Kínában jelenleg 290 millióra becsülhető, ebből 245 millióan magas vérnyomásban szenvednek, ami szintén a szív- és érrendszeri betegségek egyik fő kockázati tényezője, és súlyos terhet ró a családokra és az országra. Egyre több tanulmány állapította meg, hogy a magas vérnyomás összefügg a bélmikrobióta egyensúlyhiányával, de a konkrét mechanizmusa még mindig nem világos, és további kutatásokat igényel. A jelenlegi kutatások kimutatták, hogy a Toll-like receptor 4 (TLR4) összefügg a magas vérnyomással és a kamrai remodellinggel. A TLR4 fő ligandja a lipopoliszacharidok, és a TLR4 ligandumokhoz kötődve aktiválhatja a nukleáris kappa B faktor (NF - κ B), ami gyulladásos faktorok felszabadulásához vezet, és elősegíti az endotélsejtek gyulladásos károsodását, az érrendszeri diszfunkciót és a remodellinget, részt vesz a kamrai remodellingben. A bélmikrobióta diszbiózisa pedig katalizálhatja az immunválaszokat. A kvercetin egy flavonoid vegyület, amely széles körben jelen van a növények virágaiban, leveleiben és gyümölcseiben. A meglévő vizsgálatok kimutatták, hogy a kvercetin olyan hatásokkal rendelkezik, mint a vérnyomáscsökkentés, antioxidáns, gyulladáscsökkentő és immunfunkciót szabályozó hatás. Jelenleg korlátozott kutatások vannak a kvercetin bélmikrobiótán keresztül a hipertóniás kamrai remodellingre gyakorolt hatásáról. Ennek a kísérletnek a célja, hogy megvizsgálja a kvercetin hatását és mechanizmusait a vérnyomásra, a bélmikrobiótára és a kamrai remodellingre spontán hipertóniás patkányokban (SHR).

Ebben a kísérletben 8 Wistar kiotói patkányt használtak kontrollcsoportként (WKY), és 24 SHR-t véletlenszerűen osztottak fel egy modellcsoportra (SHR), egy benazepril csoportra (Ben) és egy kvercetin csoportra (Que). Szájon át adták be őket, és megmérték a vérnyomást. 8 hét elteltével a szérum Toll like receptor 4 (TLR4) és NF - κ B p65 koncentrációját ELISA-val, a bél mikrobiótát pedig 16S-V4 szekvenálással mutattuk ki; Kiszámítottuk a szívtömegindexet és a bal kamrai tömegindexet, megfigyeltük a szívizomfibrózist pikrinsavas fuchsin festési módszerrel, és kiszámítottuk a CVF-et; Western blot és RT-PCR segítségével kimutattuk a TLR4 fehérje és mRNS szintjét a szívizomszövetben.

A magas vérnyomás Kínában gyakori és gyakran előforduló betegség, amely több tényező, például genetikai és környezeti tényezők eredménye. Fontos kockázati tényezője a szív- és érrendszeri és agyi érrendszeri betegségeknek, és károsíthatja az olyan fontos szerveket, mint a szív, az agy és a vesék, ami többszörös szervi elégtelenséghez vezethet. A magas vérnyomás és a túlzott szívnyomás-terhelés, valamint a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása serkentheti a szívizomsejtek hipertrófiáját és az intersticiális fibrózist, ami bal kamrai hipertrófiához és dilatációhoz, kamrai remodellinghez vezet, ami további szívizom iszkémiát, szívelégtelenséget stb. okoz. Súlyos gazdasági terhet ró a családokra és az országra. Az SHR betegség kialakulásának folyamata hasonló a humán primer hipertóniához. A kamrai remodelling magában foglalja a szívizom hipertrófiáját és a szívizomfibrózist. A bal kamrai tömegindex tükrözheti a szívizom hipertrófiáját, míg a CVF tükrözheti a szívizomfibrózist. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a kvercetin fontos élettani hatásokkal rendelkezik, mint például gyulladáscsökkentő, szabadgyök-leválasztó és értágító. Ebben a kísérletben SHR modellt használtunk a kvercetin vérnyomással, kamrai remodellinggel és bélmikrobiótával kapcsolatos hatásainak és mechanizmusainak vizsgálatára.

A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az SHR-nek magasabb volt a vérnyomása, a szívtömegindexe, a bal kamra tömegindexe és a CVF a WKY-hoz képest, ami kamrai remodellingre utal. A spontán hipertóniás patkányok kvercetin kezelését követően a vérnyomás csökkent, a szívtömegindex, a bal kamrai tömegindex és a CVF javult, ami azt jelzi, hogy a kvercetin csökkentheti a vérnyomást és javíthatja a kamrai remodellinget. Hatása azonban gyengébb, mint az angiotenzin-konvertáló enzim gátló benazeprilé. Az egyes csoportok CVF-értékei azonban viszonylag kicsik voltak. A kvercetin beavatkozás után megfigyelték, hogy a CVF javult az SHR-hez képest, de a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. Tekintettel arra, hogy a mintaméret viszonylag kicsi lehet, és a gyógyszeres beavatkozás idejéhez kapcsolódik, további kutatásokat lehet végezni a mintaméret növelésével vagy a gyógyszeres beavatkozás idejének meghosszabbításával.

Jelenleg állatkísérletes modellek és klinikai vizsgálatok igazolják, hogy a bélmikrobióta és annak metabolitjai részt vesznek a magas vérnyomás kialakulásában és fejlődésében. Ezért a bélmikrobiótába való beavatkozás a magas vérnyomás kezelésére várhatóan a magas vérnyomás potenciális terápiás célpontjává válik. A konkrét mechanizmus azonban további kutatásokat igényel. Jelenleg a kutatások azt találták, hogy az emberi bélmikrobióta főként Firmicutes és Bacteroidetes baktériumokból áll. A bélmikrobióta diszbiózisát a bélmikrobióta rendellenes funkcionális és strukturális arányai jellemzik, amelyeket általában F/B-vel mérnek. Korábbi tanulmányok azt találták, hogy spontán hipertóniás patkányok, angiotenzin II által indukált hipertóniás patkányok és hipertóniás betegek bélmikrobióta-diszbiózist mutatnak, jelentősen megnövekedett F/B-vel és csökkent bélmikrobióta-gazdagsággal és diverzitással. WKY cecalis tartalmának SHR-be történő átültetése után csökkent a vérnyomás, de ez statisztikailag nem volt szignifikáns; A stroke-ra hajlamos SHR cecalis tartalmának WKY-ba történő átültetése után az utóbbiak vérnyomása emelkedett és az F/B szignifikánsan nőtt. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a hipertóniás betegek székletének steril egerekbe történő átültetése után a vérnyomásuk megemelkedett, ami arra utal, hogy a bél mikrobióta döntő szerepet játszik a magas vérnyomás kialakulásában. E vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az SHR F/B aránya magasabb volt, mint a WKY-é, és a bélmikrobióta gazdagsága szignifikánsan csökkent, statisztikai szignifikanciával. A bélmikrobióta diverzitása szintén csökkent, de a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. Úgy véljük, hogy a további kutatásokhoz a mintanagyság növelhető. Miután ebben a vizsgálatban a spontán hipertóniás patkányokat kvercetinnel kezelték, a patkányok F/B értékei csökkentek, és a bélmikrobióta gazdagsága és diverzitása javult, ami összehasonlítható volt a benazepril hatásával. Ez azt jelzi, hogy a kvercetin szabályozó hatással van a bélmikrobiótára, ami a bélmikrobióta modulálásával tovább csökkentheti a vérnyomást és javíthatja a kamrai remodellezést.

A TOLL-szerű receptorok a sejtmembránokon kifejeződő receptorok egy családja, amelyek segítségével az immunrendszer felismeri a mikroorganizmusokat, és közvetíti mind a veleszületett, mind a szerzett immunitást. Emlősökben a TLR-ek szintetizálódnak és az endoplazmatikus retikulumban szállítják őket a plazma- vagy endoszómális membránnal rendelkező sejtekbe. A TLR nagymértékben expresszálódik a kardiomiocitákban, a TLR4-et pedig a primer hipertóniával hozzák összefüggésbe. A TLR4 fő ligandja a lipopoliszacharidok. Amikor a TLR4 kötődik a ligandjához, aktiválhatja az NF - κ B-t, ami a gyulladásos faktorok nagymértékű felszabadulásához vezet és elősegíti a gyulladásos választ. Az endotoxinok a Gram-negatív (G -) baktériumok által termelt lipopoliszacharidokat tartalmazó anyagok. A bélmikrobióta egyensúlyhiánya növelheti a véráramba kerülő endotoxinok mennyiségét, ami immunrendszeri gyulladásos reakciókat vált ki. Cani és munkatársai tanulmánya kimutatta, hogy magas zsírtartalmú étrend mellett a G - baktériumok által termelt lipopoliszacharidok bélrendszeri termelése megnő, ami szisztémás gyulladást vált ki. Egy tanulmány megállapította, hogy a TLR4 aktiválása emelkedett vérnyomáshoz, alacsony fokú gyulladásos reakcióhoz és érrendszeri diszfunkcióhoz vezethet. A TLR4/NF - κ B útvonal a magas vérnyomás és az érrendszeri gyulladás kulcsfontosságú útvonala. TLR4-hiányos egerekben az angiotenzin II által indukált reaktív oxigénfajok szintjének és a NADPH-oxidáz aktivitásának növekedése jelentősen csökkent, de nem volt hatással a vérnyomásra. Az angiotenzin II az angiotenzin II 1. típusú receptorokon keresztül stimulálja a TLR4-et, gyulladásos citokineket és oxidatív stresszt termel, ami hatással van az erekre, a vesékre és a központi idegrendszerre, és elősegíti a magas vérnyomást. Vannak olyan vizsgálatok is, amelyek azt mutatják, hogy az NF - κ B gátlók nemcsak az NF - κ B aktiválódását gátolják, hanem csökkentik a TLR4 és az AngII tartalom expresszióját is. A TLR4/NF - κ B által közvetített gyulladásos jelátvitel és az oxidatív stressz részt vesz a bal kamrai remodelling kialakulásában és fejlődésében. Eisler és munkatársai megállapították, hogy a ramipril hagyományos dózisai csak a vérnyomást képesek csökkenteni hipertóniás patkányokban, és nincs hatásuk a TLR4 expressziójára a szívizomban, míg a nagy dózisok nemcsak a vérnyomást csökkentik, hanem a TLR4 expresszióját is csökkentik a szívizomban, ami arra utal, hogy a TLR4 expressziójának csökkenése nemcsak a vérnyomás csökkenésétől függhet, hanem a gyógyszer közvetlen hatásának is köszönhető. Vizsgálatok kimutatták, hogy a magas zsírtartalmú étrenddel indukált nem-alkoholista zsírmájbetegségben szenvedő egerekben a kvercetin javíthatja az F/B értékeket, enyhítheti a diszbiózist, lecsökkentheti a TLR4/NF - κ B expressziót a májban, és védő szerepet játszhat a májban. A kvercetin a lipopoliszacharidok által közvetített TLR4/NF - κ B jelátviteli útvonalat a Toll interakciós fehérjék expressziójának fokozásával képes lefelé szabályozni. A kísérleti vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a kvercetin képes lefelé szabályozni a TLR4 és az NF - κ B p65 expresszióját az SHR szérumban, és lefelé szabályozza a TLR4 fehérje és mRNS expresszióját a szívizomszövetben. A vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy a kvercetin javíthatja a bél mikrobiótát, csökkentheti a lipopoliszacharid termelést, szabályozhatja a TLR4/NF - κ B p65 expressziót, enyhítheti az immunrendszer gyulladásos válaszait, ezáltal javíthatja az érrendszeri diszfunkciót és remodellinget, és végső soron csökkentheti a vérnyomást és javíthatja a kamrai remodellinget.

Összefoglalva, ez a kísérlet azt mutatta, hogy a kvercetin intervenció SHR-ben csökkentheti a vérnyomást és javíthatja a kamrai remodellinget, valószínűleg a bél mikrobióta szabályozásával és a TLR4/NF - κ B útvonal szabályozásával. Ez bizonyos kísérleti alapot biztosít a kvercetin klinikai alkalmazásához.