A karambola gyökér mechanizmusának vizsgálata a cukorbetegség nefropátia megelőzésében és kezelésében a hálózati farmakológia alapján
A diabéteszes nefropátia (DKD) a cukorbetegség egyik fő szövődménye, és a fejlett országokban és régiókban a végstádiumú vesebetegség (ESRD) elsődleges oka. Jelenleg hiányoznak a DKD-re specifikus terápiás gyógyszerek. A klinikai gyakorlatban a diabéteszes vesebetegség (DKD) progresszióját elsősorban a vércukorszint, a vérnyomás, a vérzsírok és a húgysav szabályozásával, valamint a renin-angiotenzin rendszer gátlóinak és a vese mikrokeringést javító gyógyszerek alkalmazásával késleltetik.

A kínai gyógynövényterápia jó hatást mutatott az összetett betegségek megelőzésében és kezelésében, mivel előnyei közé tartozik, hogy több összetevő, útvonal és célpont tartozik. Számos hagyományos kínai gyógynövényt és azok hatóanyagait vizsgáltuk a DKD elleni korai szakaszban, és megállapítottuk, hogy az Averrhoa carambola L. (RAC) gyökere, az Oxalis családba tartozó növény, jó előnyöket mutatott a DKD megelőzésében és kezelésében, de a hatásmechanizmus nem világos. A hálózati farmakológia egy holizmuson és szisztematikusságon alapuló kutatási módszer, amely a gyógyszercélokat biológiai információs hálózatokkal kombinálja, hasonlóan a hagyományos kínai orvoslás által javasolt holisztikus és dialektikus nézetekhez. Ennek alapján hálózati farmakológiai módszereket fogunk alkalmazni a Populus euphratica gyökér és a DKD fő összetevői közötti közös célpontok megkonstruálására, és feltárjuk a Populus euphratica gyökér potenciális hatásmechanizmusát a DKD megelőzésében és kezelésében.

A DKD magas prevalenciával és a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris szövődmények magas kockázatával jár, ami a cukorbetegek halálozásának fontos kockázati tényezője. A DKD összetett mechanizmusa miatt azonban jelenleg nem történt áttörés a DKD kezelésében. Kutatócsoportunk kiterjedt vizsgálatokat végzett a DKD diógyökérrel történő kezelésével kapcsolatban a korai szakaszban. Megállapítottuk, hogy a cukorbetegséggel kapcsolatos szövődmények és a vesekárosodás javulása a karambolagyökér és fő összetevői által a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarok, az inzulinrezisztencia és az oxidatív stressz szabályozásával függhet össze. További vizsgálatok kimutatták, hogy a hatásmechanizmusa több jelátviteli útvonallal, például a TLR4/NF - κ B és a TGF β/Smad2/3 jelátviteli útvonalakkal állhat összefüggésben. A specifikus hatásmechanizmus azonban még további tisztázásra szorul.

A hagyományos kínai orvoslás jellemzői a komplex összetevők és a széleskörű farmakológiai hatások. A DKD megelőzése és kezelése a diógyökérrel attól függ, hogy mely hatóanyagok és a megfelelő célpontok állnak a figyelmünk középpontjában. Kutatócsoportunk a korai szakaszban elvégezte a diógyökér hatékony összetevőinek extrakcióját, elválasztását, tisztítását és elemzését, és összesen 24 aktív vegyületet nyert. Ezen vegyületek közül megállapítottuk, hogy a 2. vegyület (diógyökér ciklohexanedion) fontos szerepet játszik a DKD megelőzésében és kezelésében, és potenciális fő hatóanyag. További kutatásokra van azonban szükség annak megállapítására, hogy más összetevők is fontos szerepet játszanak-e a DKD megelőzésében és kezelésében. Hálózati farmakológiai szűrésen keresztül megállapítottuk, hogy a csillaggyökérből származó ciklohexanedion mellett olyan összetevők, mint a keserű dinnye C glikozid, a cseresznye kivonat és a karotinoidok is kapcsolatban állnak a DKD több kulcsfontosságú célpontjával. Ez arra emlékeztet bennünket, hogy ezek az összetevők szintén fontos szerepet játszanak a DKD megelőzésében és kezelésében, és a jövőben további ellenőrzésre van szükség.

A kulcsfontosságú célpontok szűrése során 10 kulcsfontosságú célpontot azonosítottunk, köztük a mátrix metalloproteináz 9 (MMP9), a mátrix metalloproteináz 2 (MMP2), az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), a fibroblaszt növekedési faktor 2 (FGF2), a transzkripció jelátvivő és aktivátor 3 (STAT3), a mitogén aktivált protein kináz 1 (MAPK1), a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor A (VEGFA), a kaszpáz 3 (CASP3), az onkogén Hras (HRAS) és a gliceraldehid-3-foszfát dehidrogenáz (GAPDH). E 10 kulcsfontosságú célpont közül az MMP2 és az MMP9 a mátrix metalloproteinázok fontos tagjai, amelyek fő szubsztrátja az extracelluláris mátrixban (ECM) található IV-es típusú kollagén. Funkcióik szorosan kapcsolódnak az ECM lebontásának és átalakításának dinamikus egyensúlyához. A DKD-s betegeknél az ECM felhalmozódásának korai klinikai manifesztációi a glomeruláris bazális membránban és a mezangium területén mutatkoznak. Az MMP9, az MMP2 és szöveti gátló faktoraik (TIMP-k) döntő szerepet játszanak az ECM degradációjában. Ezenkívül az MMP9 a CD44-hez kötődve felszabadítja a tárolt TGF - β 1-et, és az MMP9 a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) felszabadításával az angiogenezisben is részt vehet.

A KEGG gazdagodási elemzés azt mutatta, hogy a kulcsfontosságú célpontok főként a proteoglikán és a tumor, a hólyagrák, a tumorral kapcsolatos mikroRNS, az EGFR tirozinkináz inhibitor rezisztencia, a rákos útvonal, az AGE-RAGE jelátviteli útvonal a cukorbetegség szövődményeiben, a relaxin (inzulin családba tartozó) jelátviteli útvonal, a Kaposi szarkóma társult herpeszvírus fertőzés, az endokrin rezisztencia, a hipoxia indukálható faktorral kapcsolatos jelátviteli útvonalban gazdagodtak. E jelátviteli útvonalak közül az AGE-RAGE jelátviteli útvonal, a relaxin jelátviteli útvonal, az endokrin rezisztencia, a hipoxia indukálható faktorok szorosan kapcsolódnak a cukorbetegség kialakulásához és fejlődéséhez.

A fejlett glikációs végtermékek (AGE-k) - a fejlett glikációs végtermékek receptora (RAGE-k) jelátviteli útvonal fontos láncszem a cukorbetegség nefropátia kialakulásában és fejlődésében. A DKD kialakulása és fejlődése során az AGE-RAGE elsősorban az NF - κ B-t aktiválja, ami számos adhéziós molekula, növekedési faktor, pro-inflammatorikus citokin stb. expresszióját és felszabadulását okozza, ami végül krónikus sejtaktivációhoz és szövetkárosodáshoz vezet. Korábbi kutatásaink azt is megállapították, hogy a DMDD, a karambola gyökér kivonata, az NF - κ B aktivációjának gátlásával megelőzheti és kezelheti a cukorbetegséggel kapcsolatos szövődményeket, ezáltal enyhítve egy sor gyulladásos károsodást. Az AGE-RAGE a VEGF expresszióját is serkentheti, ezáltal növelve az érrendszeri permeabilitást és proteinuriához vezetve. Ezenkívül az AGE-RAGE serkentheti a TGF - β 1 termelését és a monocita kemoattraktáns fehérje MCP-1 expressziójának növekedését idézheti elő, ami a DKD kialakulásához és fejlődéséhez vezet. Ezt a jelátviteli utat állatkísérletekkel igazoltuk. A TGF β 1 és az NF - κ B fehérjeexpressziója szignifikánsan szabályozott volt a diabétesz modellcsoportban. A karambola gyökér kivonat beavatkozását követően mindkettő expressziós szintje lecsökkent, és dózisfüggő tendenciát mutatott, ami arra utal, hogy az AGE-RAGE jelútvonal fontos szerepet játszik a DKD megelőzésében és kezelésében a karambola gyökér kivonat segítségével.

Összefoglalva, ez a tanulmány hálózati farmakológiai módszereket alkalmazott a diógyökérben farmakológiai hatást kifejtő fő hatóanyagok, köztük a ciklohexanedion, a keserűdinnye C glikozid, a cseresznyevirág kivonat és a karotinoidok kiszűrésére. Ezek a hatóanyagok elsősorban az AGE-RAGE jelátviteli útvonalban, a Relaxin jelátviteli útvonalban, az inzulinrezisztencia jelátviteli útvonalban és a hipoxia indukálható faktor jelátviteli útvonalban vesznek részt a DKD megelőzése és kezelése érdekében olyan kulcsfontosságú célpontokon keresztül, mint az MMP9, MMP2, EGFR, FGF2, STAT3, MAPK1, VEGFA és CASP3. E tanulmány révén előzetesen megvizsgáltuk a Populus euphratica gyökér fő farmakológiai összetevőit, célpontjait és kapcsolódó útvonalait a DKD megelőzésében és kezelésében. Ezek a vizsgálatok nemcsak kölcsönösen validálják kutatócsoportunk korábbi kutatásait, hanem ötleteket és irányokat is adnak további későbbi kutatásokhoz.