Kutatási eredmények a tau fehérje hiperfoszforilációjának szabályozásáról az Alzheimer-kórban a hagyományos kínai orvoslás által
Jelenleg a világ népességének mintázata öregedési tendenciát mutat, és az Alzheimer-kór (AD) előfordulása évről évre nő. 30 éven belül az idős demenciában szenvedő betegek száma világszerte eléri a 138 milliót, és a túlnyomó többségük Alzheimer-kóros lesz. A jelenlegi új koronavírusjárvány által érintett AD-betegek ápolóinak száma meredeken csökkent, ami növeli az AD-betegek hatalmas csoportjának az egyénekre, a családokra és az egész társadalomra nehezedő nyomását. Az Alzheimer-kór kialakulása és progressziója még nem ellenőrizhető, és a progresszív érzelmi és kognitív zavarok, valamint a memória hanyatlása jelentős klinikai megnyilvánulásai. A tau fehérje túlfoszforilációja a fő tényező, amely neurofibrilláris csomókhoz (NTF) vezet, és az NFT-k az Alzheimer-kór fő patológiai jellemzői. A tau fehérje egy mikrotubulushoz kapcsolódó fehérje, amely a mikrotubulusokhoz kötődik, hogy fenntartsa azok szerkezeti stabilitását és fiziológiás működését. A tau fehérjén található treonin (Thr), szerin (Ser) és tirozin (Tyr) foszforilációs helyeket foszforilációs helyeknek nevezzük, amelyek kinázok hatására foszforilálódnak, és foszforilált tau fehérjét képeznek; a foszforilált tau fehérje disszociál a kötött mikrotubulusokról, ami a mikrotubulusok stabilitásának csökkenéséhez és a citoszkeleton összeomlásához vezet. A disszociált foszforilált tau-fehérje kettős hélix szerkezetet alkot, és ezt követően NFT-ket képez; a foszfatáz képes eltávolítani a foszforilált tau-fehérje foszfátcsoportjait, és helyreállítani fiziológiás működését (lásd az 1. ábrát). Összefoglalva, a tau fehérje foszforilációs szintje a kináz és a foszfatáz együttes szabályozásától függ.

Az AD a hagyományos kínai orvoslásban a "demencia" kategóriájába tartozik, amelynek jellemzői a szindróma megkülönböztetése és kezelése, a holisztikus koncepció, valamint a betegség és a szindróma kombinációja. A hagyományos kínai orvoslás alkalmazása egyedülálló előnyökkel jár az Alzheimer-kór megelőzésében és kezelésében. A meglévő klinikai és állatkísérletek szerint a hagyományos kínai orvoslás előnye, hogy több úton keresztül gátolja a tau fehérje hiperfoszforilációját az Alzheimer-kór megelőzésében és kezelésében (lásd az 1. és 2. táblázatot). Például a hagyományos kínai orvoslás szabályozza a kinázok és foszfatázok aktivitását, hogy csökkentse a tau fehérje foszforilációs szintjét, ezáltal lassítva az NFT-k kialakulását. Ezért ez a cikk a hagyományos kínai orvoslás beavatkozási mechanizmusát vizsgálja a tau fehérje hiperfoszforilációjában és az Alzheimer-kór megelőzésében és kezelésében a kinázok és foszfatázok szabályozása szempontjából.

 

Bár jelenleg nincs kiforrott módszer az Alzheimer-kór kialakulásába és progressziójába való beavatkozásra, a hagyományos kínai orvoslással végzett számos klinikai, állat- és sejtkísérlet megerősítette, hogy bizonyos hatást gyakorol az Alzheimer-kórban a tau fehérje hiperfoszforilációjába való beavatkozásra. A hagyományos kínai orvoslás úgy véli, hogy az Alzheimer-kór az agyban található, és szorosan kapcsolódik a négy szervhez, a szívhez, a májhoz, a léphez és a veséhez. A szív irányítása alatt a lép szállítja a tápanyagokat, a máj szabályozza a szervezetet, a vesék tárolják az esszenciát, és a különböző szervek együttműködnek az idegrendszer normális működésének biztosítása érdekében. Megerősítést nyert, hogy a májat és a vesét tápláló, a qi-t tápláló és a vérkeringést elősegítő, a csontvelőt és az intelligenciát tápláló, a hőt tisztító és méregtelenítő hatású gyógynövényképleteknek jobb szabályozó hatásuk van a kinázokra. A kinázok, mint a GSK-3 β, CDK5, JNK, ERK aktivitásának gyengítésével és a megfelelő jelátviteli utak szabályozásával a tau fehérje megfelelő helyeinek foszforilációja gátolt, ezáltal lassítva a tau fehérje foszforilált tau fehérjévé történő átalakulását. Bár a foszforilált tau-fehérje foszforilációs helyeit még nem lehet teljes mértékben kimutatni, a különböző kinázok tau-fehérje foszforilációra gyakorolt hatásai közötti különbségek kimutathatók. Ezen túlmenően a "vérszindróma elmélet" kimondja: "Ha a szívben vérstasis van, az is okozhat feledékenységet". Úgy vélik, hogy a vér pangása az AD egyik fő patogén tényezője. Kísérletek kimutatták, hogy a qi tonizáló, a vérkeringést elősegítő, a yangot felmelegítő és a vér pangását megszüntető hatású receptek jobb terápiás hatással vannak az AD-ra, különösen a tau fehérje túlzott foszforilációjának szabályozásában; Közvetlenül szabályozhatja a foszfatáz aktivitást, fokozhatja a foszforilált tau fehérjére gyakorolt defoszforilációs hatást, csökkentheti az NFT-k termelődését, és megelőzheti és kezelheti az AD-t. Ezen túlmenően a "Kőkamra titkos feljegyzései" szerint: "A flegma a legbőségesebb, és a stagnálás a legmélyebb". A Qing-dinasztia idején Chen Shiduo úgy vélte, hogy a "stagnálás" szorosan kapcsolódik a "flegmához". Kísérletek kimutatták, hogy a máj és a vesék tonizálása, a qi és a yang táplálása, a vérkeringés elősegítése és a vér pangás megszüntetése, valamint a flegma feloldása és a nyílások megnyitása hatású formuláknak közös szabályozó hatásuk van a kinázokra és a foszfatázokra. A GSK-3 β legerősebb foszforilációs hatása miatt a kinázokban és a PP2A legerősebb defoszforilációs hatása miatt a foszfatázokban, a legtöbb tanulmány a GSK-3 β-re és a PP2A-ra, mint fő kimutatási célpontokra összpontosít, hogy feltárja a hagyományos kínai orvoslásnak a tau fehérje foszforilációjának több útvonalon történő szabályozásának mechanizmusát.

A hagyományos kínai orvoslás képes szabályozni a tau fehérje foszforilációs szintjét a kinázok, a foszfatázok vagy mindkettő befolyásolásával, így elérve az Alzheimer-kór megelőzésének és kezelésének célját. Ami a hagyományos kínai orvoslás jelenlegi kutatását illeti, a szerző úgy véli, hogy a következő szempontok szerint még mindig van lehetőség az áttörésre: (1) A hagyományos kínai orvoslás kezelésének jellemzői a szindróma differenciálás és a kezelés, amely számos kísérletben tükröződik a betegség differenciálódásának folyamatában, de a szindróma differenciálódásának jellemzőit nem sikerült teljes mértékben bizonyítani. Ezért a szindróma-differenciálódás tartalma a kísérleti alanyok számára állatkísérletekben adható hozzá; (2) A hagyományos kínai orvoslás és a vegyes receptek határozott terápiás hatással rendelkeznek az AD-re, de összetett összetételük miatt a hatásmechanizmus még nem tisztázott, és promóciós hitelességük alacsony. A modern orvosi kutatási technológia tovább kombinálható a hagyományos kínai orvoslással az Alzheimer-kór megelőzése és kezelése érdekében. Egyrészt a hagyományos kínai orvoslás hatékony összetevői tisztíthatók és elemezhetők, másrészt a hagyományos kínai orvoslás kompatibilitási szabályai a kinázok és foszfatázok szabályozására feltárhatók, megkísérelve megmagyarázni a gyógyszer-kompatibilitás jelentőségét molekuláris szinten; (3) Többféle kináz és foszfatáz hálózatszerű kölcsönhatást mutat a tau fehérje foszforilációs szintjének szabályozására. Jelenleg azonban ugyanabban a kísérletben a kinázok és foszfatázok típusainak és a foszforilált tau fehérje foszforilációs helyeinek hiányos kimutatása miatt nem elegendő a hagyományos kínai orvoslás kinázokra és foszfatázokra gyakorolt hatásainak átfogó megértésének felépítéséhez. A kimutatott kinázok és foszfatázok típusainak, valamint a foszforilált tau fehérje foszforilációs helyeinek növelésével több elegendő bizonyítékot lehet találni a hagyományos kínai orvoslás kinázokra és foszfatázokra gyakorolt hálózatszerű szabályozó rendszerének bemutatásához; (4) Egyes tanulmányok csak kvantitatívan elemzik a tau fehérjét és a foszforilált tau fehérjét, elhanyagolva a köztes kapcsolatok (kinázok, foszfatázok vagy más mutatók) kimutatását, ami hiányzó bizonyítékláncokat eredményez, és csak az eredményeket mutatja be az okok kidolgozása nélkül. A későbbi kutatás során a köztes bizonyítékok kimutatása megfelelően hozzáadható a teljes bizonyítéklánc kialakításához; (5) Számos klinikai és állatkísérlet kimutatta, hogy a hagyományos kínai orvoslás jobb terápiás hatással rendelkezik, de a hagyományos kínai orvoslás toxikus mellékhatásai még nem tisztázottak. Ajánlott a kapcsolódó hagyományos kínai gyógymódokkal kapcsolatos toxikológiai kísérletek növelése, hogy biztonságosabb útmutatást nyújtsanak a klinikai alkalmazáshoz.