A 6-gingerol mechanizmusa a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarok javításában az L6 myoblastokban a hálózati farmakológiai kutatás alapján
A glükóz- és lipidanyagcsere zavara, mint az anyagcsere-betegségek fontos jellemzője, súlyosan veszélyezteti az emberi egészséget. A magas zsír- vagy cukortartalmú étrend gyors növekedésével az elhízás, a cukorbetegség, a magas vérnyomás, a diszlipidémia, a nem alkoholos zsírmáj, az érelmeszesedés és más, a glükóz- és lipidanyagcserével kapcsolatos betegségek egyre nagyobb figyelmet kapnak. Az inzulinrezisztencia (IR) a glükóz- és lipidanyagcsere egyik fő központi patológiája, amely általában kóros glükóz- és lipidanyagcserében szenvedő betegeknél fordul elő. A vázizom a szervezet energiaanyagcseréjének fontos helyszíne és a glükózfogyasztás fő szerve. Az inzulinstimuláció okozta glükózfelvétel és zsírsavfogyasztás mintegy 80%-jét a vázizomzat végzi. Ezért a vázizomszövet fontos szerepet játszik az inzulinrezisztenciában, és kulcsfontosságú perifériás szövet a glükóz- és lipidanyagcsere szabályozásában. Vizsgálatok kimutatták, hogy az izmok mitokondriális energiaellátásának zavara, a fokozott zsírsavfelvétel és a csökkent oxidáció szorosan összefügg a glükóz- és lipidanyagcsere rendellenességeivel, mint például a lipidlerakódás, az IR, a 2-es típusú cukorbetegség (T2DM). A glükóz- és lipidanyagcsere-zavar modelljének létrehozását L6 patkányok myoblastjainak szabad zsírsavakkal történő stimulálásával különböző potenciális hipoglikémiás és lipidcsökkentő gyógyszerek értékelésére alkalmazták. A glükóz- és lipidanyagcsere összetett szabályozási mechanizmusa, a gyógyszeres terápia egyetlen célpontja és a mellékhatások kockázata miatt azonban a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarok javítására szolgáló biztonságos, hatékony és átfogó gyógyszerek megtalálása mindig is nehéz probléma volt a klinikai orvosok számára. A hagyományos kínai orvoslás nyilvánvaló jellemzőkkel és előnyökkel rendelkezik a glükóz- és lipidanyagcsere-rendellenességek megelőzésében és kezelésében, olyan jellemzőkkel, mint a több célpont, a több útvonal, a szinergikus fokozás és a szinergikus kölcsönhatás.

A hagyományos kínai orvoslás úgy véli, hogy a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarokkal kapcsolatos betegségek a szomjúság csillapítása, a lép viszketése, a flegma zavarossága, a fáradtság, a tüneti hegek és a felhalmozódás kategóriájába tartoznak. Ezek a szindrómák egy csoportját alkotják, amelyeket a szervi diszfunkció és a transzfúzió miatti testfolyadékvesztés okoz. A vérzsírok és a vércukor olyanok, mint a tápláló vér és testnedvek, amelyek a víz és a szemcsék átalakulásával keletkező finomított anyagok. Fiziológiás körülmények között a szervek jól működnek, a víz és a gabonák esszenciája pedig áthatja a vérereket, felmelegíti a bőrt és táplálja a szerveket és a csontokat. A zsíros, édes és lágy bor túlfogyasztása, a hosszú ideig tartó ülés és a hosszú ideig tartó fekvés károsíthatja a vérmérsékletet, a lép nem oszlatja el az esszenciát, az esszencia nem tud felmenni a tüdőbe és a száz érbe jutni, a víz és a gabona esszenciája változatlanul megmarad, a talaj elakad és a fa stagnál, a stagnálás hőséggé alakul, a gázfogyasztás árt a testnedvnek, a tiszta gáz nem emelkedik, a zavaros yin nem csökken, a nedvesség felhalmozódása váladékot generál, és a váladék visszatartása fáradtságot okoz. A zavaros váladék és a függőség a meridiánok és a zsigerek gátlása miatt megnövekedett vércukorszinthez és lipidekhez vezet, ami a glükóz- és lipidanyagcsere zavarával kapcsolatos betegségek alapvető oka és patogenezise. A gyömbér a gyömbérfélék családjába tartozó Zingiber officinale Rosc növény rizómája. A gyömbér az egyik leggyakrabban használt fűszer a világon, és a hagyományos gyógyászatban is az egyik leggyakrabban használt gyógynövény. A hagyományos kínai orvoslás úgy véli, hogy a gyömbér csípős ízű, és képes eloszlatni a váladékot, szabályozni a lép, a gyomor és a tüdő meridiánjait, melegíteni a középsőt és elűzni a hideget, kiszárítani a nedvességet és megszüntetni a váladékot. Széles körben használják a lép és a gyomor szabályozására, valamint a váladék és a nedvesség kezelésére. A gyömbér javíthatja a lipidanyagcserét, és jó lipidcsökkentő hatással rendelkezik. A gyömbérben lévő 6-gingerol magas biológiai aktivitással rendelkezik a lipidcsökkentésben. Korábbi kutatásaink kimutatták, hogy a 6-gingerol jelentősen javíthatja a zsírmájat, a lipidlerakódást, a mitokondriális funkciót, a hipertrigliceridémiát és az inzulinérzékenységet patkányokban, amelyeket magas fruktózzal és öregedéssel indukáltak. Pournaderi és munkatársai megállapították, hogy a 6-gingerol, mint a gyömbér fő hatóanyaga, jelentős gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatással rendelkezik. Algandaby és munkatársai rámutattak, hogy a 6-gingerol gyulladáscsökkentő hatása patkányoknál megelőzheti és kezelheti a májfibrózist. Saravanan és munkatársai megállapították, hogy a 6-gingerol csökkenti a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott elhízást a lipideloszlás szabályozásával és az inzulin, leptin, amiláz és lipáz szintjének beállításával.

Bár számos szakirodalmi jelentés jelezte, hogy a 6-gingerol javíthatja a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarokat, a specifikus célpontok és hatásmechanizmusok még mindig nem tisztázottak. A bioinformatika fejlődésével a hálózati farmakológián alapuló gyógyszercélpontok feltárása újonnan megjelenő kutatási fókuszpont lett. Ez a tanulmány a hálózati farmakológiát in vitro kísérletekkel kombinálja, hogy megvizsgálja a 6-gingerol célpontját és mechanizmusát a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarok kezelésében a magas fruktóz- és magas olajsavtartalmú patkányok L6 myoblastjaiban.

A glükóz- és lipidanyagcsere zavara olyan betegség, amelyben szerepet játszik az öröklődés, a környezet, a szellem, a táplálkozás és egyéb tényezők. Mechanizmusa elsősorban neuroendokrin immunrendszeri zavar, inzulinrezisztencia, oxidatív stressz, gyulladásos reakció, bélflóra egyensúlyhiány stb. A fő klinikai megnyilvánulások a hiperglikémia, diszlipidémia, zsírmáj, túlsúly, magas vérnyomás, ateroszklerózis stb. Ez a tanulmány felépítette a 6-gingerol glükóz- és lipidanyagcsere-rendellenességek génszabályozó hálózatát, és megállapította, hogy a PI3K-AKT jelátviteli útvonal szorosan kapcsolódik a 6-gingerol célpontjához. További géntérképezés kimutatta, hogy a PI3KAKT útvonal, az mTOR, az ERK és az NF - κ B-p65 fontos célpontjai lehetnek a 6-gingerol hatásának.

A PI3K-AKT jelátviteli útvonal az inzulin által aktivált fő jelátviteli útvonal. Miután az inzulin aktiválja ezt az útvonalat, az downstream fehérjekaszkád reakciókat indukál, és részt vesz a glükóz- és lipidanyagcserében. A PI3K aktiválja az AKT-t, amely foszforilálja a különböző sejtfunkciók, köztük az apoptózis, az anyagcsere és a sejtciklus progressziójának szabályozásában részt vevő downstream szubsztrátokat. Amikor a szervezet IR-állapotban van, ennek a jelátviteli útvonalnak az átvitelét is befolyásolja, és a kapcsolódó funkcionális átviteli útvonalak gyengülnek vagy blokkolódnak. Az inzulinreceptor-szubsztrátumok (IRS), a PI3K és az AKT fehérjék foszforilációs szintje az útvonalban lecsökken. A károsodott PI3K-AKT útvonal összefüggésbe hozható az elhízás kialakulásával és a glükóz- és lipidanyagcsere zavarával. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a kontrollcsoporthoz képest az AKT génszint és a fehérje foszforiláció szintje a modellcsoportban lecsökkent; A modellcsoporthoz képest az AKT génszint és a fehérje foszforiláció szintje a kezelési csoportban felfelé szabályozott; A PI3K génben nem volt jelentős különbség a csoportok között, és a modellcsoporthoz képest a PI3K fehérje szintje a kezelési csoportban jelentősen felfelé szabályozott. Ez arra utal, hogy a 6-gingerol a PI3K-AKT útvonal szabályozásával leküzdheti az inzulin jelátviteli útvonal károsodását, és javíthatja a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarokat. Az MTOR egy 289kD-s szerin/treonin kináz, a PI3K-AKT egyik downstream útvonala, és fontos molekuláris kapcsolat az alapvető tápanyagok és a sejtnövekedéshez szükséges metabolikus folyamatok között. Kutatások kimutatták, hogy magas zsírtartalmú környezetben az mTOR foszforilációs szintje megnő. Az mTOR foszforilációjának gátlása elősegítheti az autofágia jelátviteli útvonalak aktiválódását és javíthatja az inzulinrezisztenciát, ezáltal javíthatja a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarokat. Yu és munkatársai kimutatták, hogy a 6-gingerol gátolja a p-mTOR expresszióját. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a kontrollcsoporthoz képest a modellcsoportban a pmTOR felszabályozott volt; A modellcsoporttal összehasonlítva a p-mTOR beadása lecsökkent, ami arra utal, hogy a 6-gingerol gátolhatja az mTOR foszforilációját a glükóz- és lipidanyagcsere-rendellenességek javítása érdekében.

Nishi és munkatársai megállapították, hogy a hosszú távú lipidanyagcsere-zavar ektopikus zsíreloszláshoz (lipotoxicitás) vezethet a perifériás szervekben, beleértve a veséket, a szívet és a vázizmokat, ezáltal felgyorsítva a perifériás gyulladást és betegségeket. A kutatások kimutatták, hogy a lipidek ektopikus lerakódása a vázizomzatban elősegítheti a gyulladás kialakulását. Az utóbbi években egyre több bizonyíték mutat arra, hogy lehetséges kapcsolat van a krónikus, alacsony fokú gyulladás és a glükóz- és lipidanyagcsere zavarai (mint például az inzulinrezisztencia, a nyilvánvaló elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség) között, amelyek a gyulladásos faktorok kóros termelésével állnak összefüggésben. A gyulladásos citokinek emelkedett szintje befolyásolhatja az inzulin- és lipidszignál-molekulákat, ami a glükóz- és lipidanyagcsere zavaraihoz vezethet. Longo és munkatársai azt is megállapították, hogy a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarok javíthatók a szövetek gyulladásának és inzulinérzékenységének javításával. A kutatások kimutatták, hogy a gyulladásos citokinek génátírása és expressziója a nukleáris transzkripciós faktor kappa B (NF - κ B) aktiválását igényli, az NF - κ B aktiválás a mitogén aktivált protein kinázzal (MAPK) van kapcsolatban. Az NF - κ B egy eukarióta transzkripciós faktor, amely az oxidatív stresszhez kapcsolódik, és a p65 egy fontos alegység, amely részt vesz az NF - κ B aktiválásában. Az aktivált NF - κ B belép a sejtmagba, és számos olyan gén kifejeződését indukálja, amelyek részt vesznek a veleszületett és adaptív immunszabályozásban, a sejtadhézióban, a gyulladásos válaszban és az antiapoptotikus mechanizmusokban. A MAPK útvonal fontos szerepet játszik a gyulladásos válaszban, beleértve a p38 MAPK és az ERK által közvetített kaszkádreakciót. Ennek a jelátviteli útvonalnak az aktiválása összefügg a gyulladásos faktorok, például a TNF - α fokozott felszabadulásával, amelyet az NF - κ B útvonal aktiválása okoz, ezáltal súlyosbítva a gyulladásos választ. Jelenleg több in vitro és in vivo kísérlet is kimutatta, hogy a gyömbér hatóanyagai az NF - κ B és a MAPK foszforiláció gátlásával erős gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki. Az NF - κ B közvetítheti a különböző gyulladásos mediátorok szabályozását, beleértve a TNF - α, IL-1 β, IL-6, IL-8 stb. A kutatások azt is kimutatták, hogy az ehető gyömbérből kivont 6-gingerol gyulladáscsökkentő hatású. Ez a vizsgálat megállapította, hogy a kontrollcsoporthoz képest a modellcsoportban az IL-1 β, TNF - α, p-ERK és p-NF - κ Bp65 fehérjeszintje felfelé szabályozott volt; beadása után ez a helyzet megfordult, ami azt jelzi, hogy a 6-gingerol javíthatja a glükóz- és lipidanyagcsere-zavarokat az ERK és az NF - κ B-p65 poszttranszlációs szintjének szabályozásával, az IL-1 β és TNF - α pro-inflammatorikus faktorok blokkolásával és a gyulladás csökkentésével.

Összefoglalva, a 6-gingerol gátolhatja az ERK és az NF - κ B-p65 fehérjék foszforilációját, ezáltal csökkentve a gyulladásos válaszokat és javítva az inzulinrezisztenciát a PI3K/AKT/mTOR tengely szabályozásával. Ez a vizsgálat megvilágította a 6-gingerol lehetséges célpontjait a glükóz- és lipidanyagcsere-rendellenességek kezelésében, elméleti alapot nyújtva a 6-gingerol klinikai alkalmazásához.