Hálózati farmakológia és a módosított Guizhi Fuling tabletta kísérleti vizsgálata a jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésében
A jóindulatú prosztata hiperpláziát (BPH) jóindulatú prosztata hiperpláziának (BPH) nevezik. A klinikai előfordulási csoport többnyire középkorú és idős férfiak. A statisztikák szerint a BPH előfordulási aránya az életkor előrehaladtával nő, 80 éves korban eléri a 80%-t, és az adat még mindig évről évre növekszik. A BPH kezelési módszerei közé tartozik a nyugati orvoslás és a sebészeti kezelés, de a nyugati orvoslás terápiája károsíthatja a neurokogníciót és a szexuális funkciót, míg a sebészeti kezelést posztoperatív szövődmények kísérik. Ezért sürgős a BPH új kezelési módszereinek feltárása.

A hagyományos kínai orvoslás a holisztikus megközelítést és a dialektikus kezelést hangsúlyozza, gazdag tapasztalattal és egyedülálló előnyökkel rendelkezik a betegségek kezelésében. A Guizhi Fuling tabletta Zhang Zhongjingtől, a Han-dinasztia orvosi szentjétől származik. Ebben a tanulmányban a módosított Guizhi Fuling Pill (MGFP) nyolc hagyományos kínai gyógyszerből állt össze: Guizhi, Fuling, Taoren, Mudan Skin, Chishao, Wangbuliuxing, Wuyao és Pióca. Ez volt az alapképlet, amelyet a kutatócsoport a kínai orvoslás mestere, Wang Qi akadémikus, Wang Qi által a BPH kezelésére végzett adatbányászat alapján nyert ki. A hagyományos kínai orvoslás elmélete szerint a BPH patogenezise a "vese qi-hiány és a vér pangásának elzáródása". Az MGFP jól eloszlatja a vér pangását, csökkenti a tüneteket és a felhalmozódást, és elősegíti a vízkeringést, és jelentős terápiás hatással bír a klinikai alkalmazásban. A hagyományos kínai gyógyszerkészítmények összetett összetétele azonban nagyban akadályozza a hatásmechanizmusának tanulmányozását.
Az elmúlt években a hálózati farmakológiát széles körben használták a hagyományos kínai orvoslás farmakológiájának tanulmányozásában. Koncepciója a betegségek hatékony gyógyszeres kezelése körül forog az egymással összekapcsolt hálózatban lévő több molekula megcélzásával, ami egybeesik a hagyományos kínai orvoslás többkomponensű, többcélú és több útvonalú elméletével. Ennek alapján ez a tanulmány hálózati farmakológiát és molekuláris dokkolási technikákat alkalmaz az MGFP BPH-ra gyakorolt potenciális hatásmechanizmusának feltárására, és BPH modellpatkányt hoz létre a legjobb kötési energiával rendelkező célpont ellenőrzésére, annak érdekében, hogy a klinikai kezeléshez adattámogatást nyújtson.

 

A jelentések szerint a BPH patogenezise elsősorban a nemi hormonokhoz, a növekedési faktorokhoz, a gyulladásos válaszhoz, a rendellenes sejt apoptózishoz stb. kapcsolódik. A fő patológiai jellemzői a prosztata hámsejtek és a stromasejtek proliferációja. Az MGFP, ha hideggel és meleggel kombinálva alkalmazzák, a vérkeringés elősegítése, a tünetek megszüntetése, a lágyítás, az erősítés és a diurézis elősegítése a hatása. Jelentősen javíthatja a vese qi-hiány és a vér pangásának elzáródása által okozott BPH-t. A modern farmakológiai kutatások kimutatták, hogy a Guizhi Fuling Pill összetevői elsősorban a paeonol, a paeoniflorin, a fahéjaldehid, a porin és az amygdalin. A hemorheológiai paraméterek javításával csökkentheti a vér viszkozitását, és általában olyan betegségek kezelésére használják, mint a BPH, amelyet a vér pangása (zavarosság) felhalmozódása okoz. Ezenkívül megállapították, hogy a Wang Buliuxing képes meghosszabbítani a vér pangás modellpatkányok alvadási idejét és csökkenteni a teljes vérük viszkozitását; a piócákban található hirudin véralvadásgátló és trombózisellenes hatással rendelkezik; az illóolaj, a fekete gyógyszer fő összetevője, szintén képes felszabadítani a tüdő qi-t és leereszteni a hólyagot, hogy enyhítse a húgykövek visszatartását, megkönnyítve ezzel a vizeletürítést. Ebből látható, hogy az MGFP kémiai összetevői bizonyos útvonalakon keresztül képesek elérni a BPH kezelésének célját, ami tükrözi a hagyományos kínai orvoslás több összetevővel, célpontokkal és útvonalakkal rendelkező vegyületének hatásmechanizmusát.
Ez a tanulmány 212 metsző célpontot kapott a Venn-diagramon keresztül, majd a KOBAS-elemzésben a KOBAS-elemzésben a fő útvonalakat fordítottan illesztették össze, hogy azonosítsák a BPH MGFP-kezelésének fő célpontjait. A fokozati rangsorolással és az irodalommal kombinálva a BPH patogeneziséhez szorosan kapcsolódó magcélpontokat kaptunk, beleértve az AKT1 BAX、BCL2、JUN、TGFB1、TNF、IL6、VEGFA、EGFR。 A fenti célpontok elsősorban a sejt apoptózissal, az érnövekedéssel és a gyulladással kapcsolatosak. A jelentések szerint az AKT egy szerin/treonin fehérje kináz. Az AKT altípusban az AKT1 gátolhatja az apoptózist és elősegítheti a sejtek növekedését és túlélését, részt vesz a BPH kialakulásában. A VEGFA egy nagyon specifikus érrendszeri endotélsejt mitogén, amely szorosan kapcsolódik a prosztata neovaszkularizáció kialakulásához és fenntartásához. Az aktivált AKT foszforilálja az eNOS-t, hogy NO-t termeljen, elősegítve a VEGFA által indukált endotélsejt-migrációt, vazodilatációt, fokozott véráramlást és angiogenezist. Az IL-6 egy multifunkcionális citokin, amelynek számos funkciója van. A prosztataszövetben az IL-6 autokrin úton keresztül elősegíti a prosztata bazális epitélsejtjeinek proliferációját, egyensúlyhiányt okozva a prosztata sejtek proliferációja és apoptózisa között a szervezetben, ezáltal kiváltva a BPH kialakulását.
Ez a tanulmány a GO funkcionális annotációs elemzéssel megállapította, hogy az MGFP-ben részt vevő biológiai folyamatok főként az érnövekedéssel kapcsolatos folyamatokban, az oxidatív stresszel kapcsolatos folyamatokban, az apoptózissal kapcsolatos folyamatokban, az alvadással kapcsolatos folyamatokban és az immunrendszerrel kapcsolatos folyamatokban gazdagodnak. A BPH szabályozásában betöltött molekuláris funkciói főként a transzkripciós faktorok kötődésében, nukleáris receptor aktivitásban, fehérje kináz aktivitásban, citokin receptor kötődésben, adrenerg receptor aktivitásban, RNS polimeráz II transzkripciós faktor kötődésben stb. gazdagodnak.
Ez a tanulmány a KEGG útvonalak gazdagodásának elemzésével megállapította, hogy az MGFP szabályozó hatással van az AGE-RAGE jelátviteli útvonalra, a PI3K-AKT jelátviteli útvonalra, a sejt apoptózisra, az IL-17 jelátviteli útvonalra, a Th17 sejtek differenciálódására, a TNF jelátviteli útvonalra, a VEGF jelátviteli útvonalra, a MAPK jelátviteli útvonalra, a Ras jelátviteli útvonalra, a Rap1 jelátviteli útvonalra stb. A kutatások kimutatták, hogy az AGERAGE serkentheti a pro-inflammatorikus citokinek termelését, ami túlzott sejtproliferációhoz és a BPH további fejlődéséhez vezet. A PI3K-AKT jelátviteli útvonal aktiválása a proapoptotikus fehérjék foszforilációjához vezet, ami viszont blokkolja a BCL-2 és BCL-XL antiapoptotikus molekulákhoz való kötődésüket, ami BPH-ban a sejtek apoptózisának csökkenését eredményezi. Az IL-17 jelátviteli útvonal, a Th17 sejtek differenciálódása és a TNF jelátviteli útvonal mind közvetíthetik az immunrendszer gyulladásos válaszait. Arról számoltak be, hogy a fertőzés stimulációja hatására a BPH stromasejtjei pro-inflammatorikus faktorokat, IL-6-ot, IL-8-at és TNF-et termelnek, ezáltal aktiválják az infiltráló CD4+T sejteket és elősegítik azok differenciálódását Th1 és Th17 effektorsejtekké az IL12 és IL-23 kiválasztásával; az aktivált Th1 és Th17 limfociták pro-inflammatorikus citokineket, például IL-17-et termelnek, amelyek elősegítik az immungyulladásos válaszokat és prosztata sejtek hiperpláziájához vezetnek. A VEGF a PI3K-AKT jelátviteli útvonal által közvetített angiogén faktor, amely elősegítheti az angiogenezist és a sejtproliferációt az intersticiális szövetekben. Kulcsszerepet játszik a BPH kialakulásában is. A magcél eredményeit és a 6. ábrát kombinálva feltételezzük, hogy szoros kapcsolat áll fenn a PI3K-AKT jelátviteli útvonal és a VEGF jelátviteli útvonal között. A MAPK és a Ras jelátviteli útvonalak részt vesznek a sejtek alapvető biológiai tevékenységeinek szabályozásában, beleértve a proliferációt, az apoptózist, a differenciálódást és az öregedést. A MAPK kaszkád Ras-függő, és kóros aktivációja egyensúlytalanságot okozhat a szervezetben a sejtproliferáció és az apoptózis között. Ezenkívül megállapították, hogy a Rap1 jelátviteli útvonal aktiválása elősegíti a sejtproliferációt és a migrációt, ami a prosztata térfogatának növekedéséhez vezet. Feltételezhető, hogy az MGFP több jelátviteli útvonal szabályozásával befolyásolhatja a gyulladásos választ, a sejtek apoptózisát és proliferációját, így elérheti a BPH kezelésének célját.
Ez a tanulmány molekuláris dokkolással megállapította, hogy az MGFP központi összetevőinek, köztük a kvercetin, β-szitoszterol, kaempferol, baicalein és csersav kötési energiája 0-nál kisebb az AKT1, BAX, BCL2, JUN, TGFB1, TNF, IL6, VEGFA és EGFR esetében, ami azt jelzi, hogy spontán módon képesek egymáshoz kötődni. A kvercetin, a β - szitoszterin, a kaempferol, a baicalein és a csersav kötési energiája az AKT1, BAX, JUN, TNF és VEGFA-val azonban mind kevesebb, mint -20929 J/mol, ami erős kötődési képességre utal. A BAX és a β-szitoszterin közötti dokkolási eredmény a legjobb. A kutatások kimutatták, hogy a β - szitoszterin egy olyan növényi szterin, amely beavatkozik különböző sejtes jelátviteli útvonalakba, és olyan folyamatokat befolyásol, mint a sejtciklus, az apoptózis, a proliferáció és az angiogenezis. Klinikailag gyakran alkalmazzák olyan betegségeknél, mint a szívbetegségek, a tuberkulózis és a méhnyakrák. A sejt apoptózisának folyamata során a proapoptotikus BAX transzlokálódik a mitokondriumokba, és integrálódik a mitokondriumok külső membránjába, a külső membrán permeabilizációját indukálva és citokróm c-t felszabadítva, ami normális sejthalálhoz vezet. Sharmila és munkatársai dietilnitrózaminnal indukált patkány veserákmodellt hoztak létre, és megállapították, hogy a BAX fehérje expressziója szignifikánsan megnövekedett a β - szitoszterinnel kezelt csoportban. Ezenkívül egy multicentrikus, placebokontrollált, kettős vak vizsgálat kimutatta, hogy a β - szitoszterolnak jelentős javító hatása van a BPH-ra is, de a hatásmechanizmusa még mindig nem tisztázott.
Ez a tanulmány a BAX expresszióját vizsgálta a prosztataszövetben egy BPH patkánymodell létrehozásával. Az eredmények azt mutatták, hogy a modellcsoportba tartozó patkányoknál a látszatműtéti csoporttal összehasonlítva a modellcsoportba tartozó patkányoknál a mirigy epithelsejtek proliferációja és a mirigy lumenének szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető, míg a többi kezelési csoportban a modellcsoporthoz képest a prosztata falvastagsága különböző mértékben csökkent, ami arra utal, hogy az MGFP bizonyos terápiás hatással rendelkezik a BPH modellpatkányokra. Az immunhisztokémia félkvantitatív eredményei nem mutattak jelentős különbséget a BAX expressziójában a prosztataszövetben a vak csoport és a látszatműtéti csoport között; A látszatműtéti csoporttal összehasonlítva a BAX expressziója a modellcsoport patkányainak prosztataszövetében jelentősen csökkent (P<0,01), ami azt jelzi, hogy a BPH a BAX expressziójának gátlásával a prosztataszövetben kóros sejt apoptózist okozhat. A modellcsoporttal összehasonlítva az MGFP alacsony, közepes és magas dózisú csoportjai, a finaszterid csoport és a Longbishu kapszula csoport mind jelentősen megnövelték a BAX expresszióját (P<0,01), ami a mitokondriális függő apoptózis útvonal MGFP általi szabályozásának köszönhető, amely növeli a BAX gén expresszióját, amely a sejt apoptózis elősegítésével kapcsolatos, gátolja a sejtproliferációt, és dózisfüggő hatással rendelkezik.
Összefoglalva, az MGFP szabályozhatja az olyan célpontokat, mint az AKT1, BAX, JUN, TNF, VEGFA, valamint a PI3K-AKT és VEGF jelátviteli utakat olyan alapvető összetevőkön keresztül, mint a kvercetin, β-szitoszterin, kaempferol, baicalein és csersav, ezáltal szabályozva a kapcsolódó biológiai folyamatokat, mint a prosztata érrendszeri növekedése, apoptózis és oxidatív stressz, és terápiás hatást gyakorolva a BPH-ra. A magkomponens és a kulcsfontosságú célpontok közötti optimális kötődési mód előzetes előrejelzése molekuláris dokkolással a β - szitoszterin BAX volt, és az MGFP BAX-ra gyakorolt hatását állatkísérletekkel vizsgálták, ami farmakológiai alapot biztosít az MGFP széles körű alkalmazásához. Tekintettel a kémiai összetevők adatbázisba való elégtelen felvételének korlátaira és a hagyományos kínai orvoslás összetevőinek feldolgozás utáni változásaira, az MGFP kémiai összetevőinek további mélyreható kutatása ujjlenyomat-technológiával végezhető, ami segít a hálózati farmakológiai előrejelzési eredmények megbízhatóságának javításában.