A Huangqi Dongchong Xia növényi gyógyszer mechanizmusának vizsgálata az IgA nefropátia kezelésében a hálózati farmakológia, a molekuláris dokkolás és a patkánykísérletek alapján
Az IgA nefropátia (IgAN) egy autoimmun betegség, amelyet az immunkomplex IgA lerakódása jellemez a glomerulus mezangiális területén, amelyet gyakran endothelialis hiperplázia és podocita károsodás kísér. Kínában az előfordulási arány magas, a primer glomerulonefritisz 32%~54% részét teszi ki. A betegek mintegy 40%-je körülbelül 20 év alatt kerül végstádiumú vesebetegségbe. Jelenleg a kezelés elsősorban a vérnyomás szabályozását, a vizeletfehérje csökkentését, hormonokat és immunszuppresszánsokat foglal magában. Bár ezek késleltethetik a betegség progresszióját, a kapcsolódó gyógyszerek mellékhatásai is korlátozzák a hatékonyságot. Ezért az IgAN ideális terápiás gyógyszereinek aktív feltárása és a veseműködés védelme sürgősen megoldandó klinikai problémává vált.
A hagyományos kínai orvoslás régóta foglalkozik az IgAN kezelésével, ami javíthatja a hatékonyságot és védheti a vesefunkciót. A jelenlegi kutatási perspektíva azonban még mindig egyedülálló, és a hagyományos kínai orvoslás mechanizmusát az IgAN kezelésében nem mutatták ki szisztematikusan. Chen Bangming professzor a Jiangxi Tartományi Hagyományos Kínai Orvostudományi Klinikai Kutatóközpont vesebetegségekkel foglalkozó diszciplináris vezetője, tartományi szinten elismert hagyományos kínai orvoslással foglalkozó szakember, és különböző iskolák erősségeit gyűjtötte össze. Úgy véli, hogy a betegség patogenezise a veséknek a pozitív energia hiánya és a rossz energia elnyomása által okozott zavara. A hiányra reagálva jártas a Huangqi téli féreg nyári gyógynövények használatában a tüdő, a lép és a vesék táplálására. A Huangqi édes és meleg, táplálja a vese qi-t, erősíti a lépet és csökkenti a duzzanatot. Hatása az immunitás szabályozása, a vizeletfehérje csökkentése és a veseműködés védelme. A hepatocita növekedési faktor (HGF) felszabályozásával és a transzformáló növekedési faktor - β 1 (TGF - β 1) leszabályozásával gátolhatja a vesefibrózist, növelheti az IgAN perifériás vér B-limfocitáit és csökkentheti a glikozilációs szintet. A Cordyceps sinensis édes és enyhe ízű, amely táplálja a tüdőt és a vesét, gátolja a VEGF és az IgA mezangiális sejtek proliferációját, és javítja a vesekárosodást; A modern kutatások megerősítették, hogy mindkét gyógyszer immunitást szabályozó és mezangiális proliferációt gátló hatással rendelkezik, és kombinációjuk szinergikusan fokozhatja a hatékonyságot. Ezért ez a cikk a gyógyszerhatás mechanizmusainak hálózati módszerekkel történő felfedezésének stratégiáján alapul, amelynek célja a Huangqi Dongchong Xia növényi gyógyszer hatásmechanizmusának felfedezése és tanulmányozása szisztematikus és molekuláris szempontból, amely hasonló a hagyományos kínai orvoslás általános koncepciójához és a szindróma megkülönböztetésének és kezelésének elvéhez. Ezért a hálózati farmakológiai technológia alkalmazása megjósolhatja a Huangqi Dongchong Xia növényi gyógyszer integrált mechanizmusát az IgAN kezelésében több komponenssel, célpontokkal és betegségekkel, és irányt adhat a jövőbeli kísérleti ellenőrzéshez.

 

Klinikai jellemzői alapján ez a betegség a hagyományos kínai orvoslás olyan kategóriáihoz tartozik, mint a hematuria, a zavaros vizelet és a lassú veseszél. A hagyományos kínai orvoslás úgy véli, hogy ezt a betegséget többnyire a lép és a vese hiánya okozza, a nedvesség és a zavarosság belsőleg felhalmozódik, és a vér pangásának hosszú távú felhalmozódása a standard; A szakirodalmi áttekintésből nyert bizonyítékok szerint az IgAN hagyományos kínai gyógyászati kezelése elsősorban a tüdő, a lép és a vesék táplálására összpontosít, miközben a vérkeringés elősegítése és a vér pangásának eltávolítása végigfut az egész folyamaton. Chen Bangming igazgató úgy véli, hogy az IgAN immunkomplexek lerakódása a hagyományos kínai orvoslás "mikroszáraz véréhez" tartozik, amelynek központi patogenezise a "pangás és a zavarosság". A Huangqi Dongchong Xia gyógynövény nem csak a tüdőt, a lépet és a veséket táplálja, hanem gátolja a vesefibrózist, eltávolítja a makacs vér pangását a vesékben, és késlelteti a vesefunkció progresszióját.

Ebben a tanulmányban 37 bioaktív vegyületet vizsgáltak, és a hatóanyag-célpont kölcsönhatási hálózat felépítése alapján azonosított kulcsfontosságú aktív vegyületek az arachidonsav, a β-szitoszterin, az izorhamnetin, a kaempferol és a kvercetin voltak. Az arachidonsav egy n-6 esszenciális zsírsav, amely képes szabályozni az emberi immunfunkciót, gátolja a vérlemezkék aggregációját, antikoagulál, elnyomja a vesefibrózist és védi a podocitákat; a β - szitoszterol jelentős antioxidáns hatással rendelkezik az antioxidáns enzimek, például a szuperoxid-dizmutáz (SOD), a glutation (GSH) és a kataláz (CAT) aktivitásának növelésével. Emellett csökkentheti a tumor nekrózis faktor alfa (TNF - α) és az IL-6 szintjét, gátolja a TLR receptor jelátvitelt, és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki. Az izorhamnetin a TGF - β 1/Smad3 és a TGF - β 1/p38MAPK útvonalakra hatva gátolja a fibrózist az extracelluláris mátrixképződés elnyomása érdekében. A shanna-fenol jelentősen csökkentheti az oxidatív stresszt és a lipidperoxidációt az ASK1/MAPK útvonal gátlásával; Gátolja a gyulladásos faktorok felszabadulását az NF - κ B jelátviteli útvonalon keresztül. A kvercetin egy flavonoid vegyület, amely antioxidáns, gyulladáscsökkentő, metabolikus toxinokat csökkentő és vesevédő hatással rendelkezik. Összefoglalva, a Huangqi Cordyceps sinensis fő hatóanyagai terápiás hatást fejthetnek ki az IgAN-ra az antifibrózis, antioxidáns, immunszabályozás és gyulladásgátlás révén.
A Huangqi Cordyceps hatóanyag IgAN célpont interakciós hálózata alapján olyan kulcsfontosságú célpontokat fedeztek fel, mint a VEGFA, HIF1A, NOS3, CASP3. A kutatások kimutatták, hogy a VEGFA a VEGF egy altípusa, amely elősegíti az intersticiális fibrózist, nagymértékben expresszálódik az IgAN betegek glomeruláris és tubuláris epitélsejtjeiben, megzavarhatja a vese gátat, súlyosbíthatja a proteinuriát, és függetlenül előre jelzi az IgAN betegek klinikai kimenetelét. Az immunkomplexek lerakódása a mezangium területén az endotélsejteket nagy mennyiségű VEGF szekréciójára serkenti, amely receptorokhoz kötődik és angiogenezist indukál. Ugyanakkor az oxidatív stressz és a gyulladás serkentésével tovább súlyosbítja a mezangium proliferációját, növeli az extracelluláris mátrixot, és glomeruloszklerózishoz vezet. A HIF1A elősegítheti a vesefibrózist a Notch-1 aktiválásával a transzkripció és a poszt-transzkripció során. A NOS3 csökkentheti a SOD szintjét, és antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatást fejthet ki. A kaszpáz-3 a fő effektor faktor a sejt apoptózis folyamatában, közvetíti a vese gyulladásos válaszához és a fibrózis kialakulásához kapcsolódó apoptózist.
A KEGG adatbázis szerint a jelútvonal annotációjának elemzése azt mutatja, hogy az Astragalus Cordyceps bioaktív összetevői a lipid és az ateroszklerózis jelútvonalra, az AGE-RAGE jelútvonalra, a folyadéknyíró stressz és az ateroszklerózis jelútvonalra, a PI3K Akt jelútvonalra stb. hathatnak. A lipid és az ateroszklerózis a szív- és érrendszeri kockázattal járó vesebetegség fő tényezői. A folyadéknyíró stressz és az ateroszklerózis útvonal a gyulladás, az értágulat és az ateroszklerózisellenes gátlás fő módja. Az AGE / RAGE elősegítheti a gyulladásos citokinek felszabadulását és az extracelluláris mátrix keletkezését, ami glomeruláris hipertrófiához és glomeruloszklerózishoz vezet. Emellett keresztkötődhet a kollagénnel és közvetítheti a fehérje lerakódását. A PI3K Akt jelátviteli útvonal közvetítheti a vesegyulladást és a sejtek apoptózisát.
Összefoglalva, ez a tanulmány azt mutatja, hogy az Astragalus Cordyceps gátolja a több patológiai kapcsolatot, mint például a fibrózis, a gyulladáscsökkentő és oxidatív stressz, azáltal, hogy olyan kulcsfontosságú célpontokra hat, mint a VEGFA, HIF1A, NOS3, CASP3 és több jelútvonal, mint a lipid és az ateroszklerózis jelútvonal, AGE-RAGE jelútvonal, folyadéknyíró stressz és ateroszklerózis útvonal, PI3K-Akt jelútvonal, hogy több kapcsolat és célpont integrált szabályozó hatása legyen. A molekuláris dokkolás is megerősítette a fent említett komponensek és célpontok közötti erős kötődési aktivitást. Ugyanakkor az IgA patkánymodellt kombinálták a VEGFA célpontok erős kötődési aktivitásának validálásához. Az eredmények azt mutatták, hogy a Huangqi Dongchong Xia növényi gyógyszer jelentősen csökkentette a modellcsoportba tartozó patkányok vizeletfehérje- és VEGFA-tartalmát, megerősítve, hogy a Huangqi Dongchong Xia növényi gyógyszer több molekuláris célponton és útvonalon keresztül késleltetheti az IgA nefropátia progresszióját.