Az aerob glikolízisen alapuló természetes kis molekulájú gátlókkal kapcsolatos kutatási eredmények
A rosszindulatú daganatok még mindig fontos betegség, amely súlyosan veszélyezteti az emberi életet és egészséget. A daganatos sejtek abnormális energia-anyagcsere jellemzőket mutatnak, és oxigénben gazdag környezetben is glikolízist használnak az energiaellátáshoz. A tumorsejtekben az ATP mintegy 50%-je aerob glikolízis útján szintetizálódik. A tumorsejtek nemcsak a glikolízis útvonal köztes termékeit használhatják fel a szintetikus anyagcsere nyersanyagainak biztosítására, hanem a glikolízis útvonal által okozott laktátnövekedés savas növekedési környezetet biztosíthat a tumorsejtek számára, ami elősegíti a beszűrődésüket és áttétképződésüket. A glikolízis aktivitásának mechanizmusa a tumorsejtekben összetett, és több tényező kombinációja okozza, beleértve a glikolízis számára kedvező transzmembrán struktúrákat, a kulcsfontosságú glikolízis enzimek abnormális metabolizmusát, az onkogének és jelátviteli útvonalak abnormális expresszióját stb. A glikolitikus enzimek beállítása a legfontosabb útvonal a glikolízis aktivitásának és túlterjedésének fokozására. Vizsgálatok kimutatták, hogy a glükóztranszporterek (GLUT) elősegíthetik a glükóz transzportját a sejtmembránon, míg a piruvát-dehidrogenáz-kináz (PDK), a laktát-dehidrogenáz A (LDHA), a piruvát-kináz (PKM), a hexokináz (HK) kulcsfontosságú sebességkorlátozó enzimek a glikolízis folyamatában, és magasan expresszálódnak számos rosszindulatú daganatban, például májrákban, tüdőrákban és emlőrákban. Ezenkívül az aerob glikolízis gátlása hatékonyan elnyomhatja a tumorsejtek proliferációját és elősegítheti a tumorsejtek apoptózisát; A hipoxia által indukált metabolikus kapcsolók megváltoztatásával és ezen specifikus enzimek célzott megcélzásával a tumorsejtek aktivitásának csökkentése érdekében a Warburg-hatás megfordítása a daganatellenes kezelés fontos útjává vált.
A kutatások kimutatták, hogy a glükóz transzporter (GLUT) család mind a 14 tagja képes hexózok és poliolok szállítására. A GLUT1-5 különböző szövetekben és sejttípusokban glükóz- és/vagy fruktóztranszporterként működik. Az aerob glikolízis metabolikus folyamata (lásd az 1. ábrát) azt jelzi, hogy a legtöbb tumorban a hipoxiás mikrokörnyezet a GLUT1 magas expresszióját indukálhatja, ezáltal növelve a tumorsejtek glükózfelvételi képességét. Ez a folyamat az alapja annak, hogy a tumorsejtek Warburg-effektust produkáljanak. A hexokináz (HK) az első sebességkorlátozó enzim a glikolízisben, míg a foszfofruktokináz 1 (PFK1) a második sebességkorlátozó enzim a glikolízisben. Aktivitását a foszfofruktokináz-2/fruktóz-2,6-difoszfatáz (PFKFB) szabályozza. Az acetoacetát-kináznak (PK) négy izoformája van, M1, M2, L és R, és a glikolízis harmadik sebességkorlátozó enzimje. A PKM2 széles körben felülreprezentált a tumorszövetekben. A laktát-dehidrogenáz (LDH) pedig a glikolízis folyamatának utolsó lépését - a laktát és a piruvát közötti átalakulást - katalizálja. A tumorsejtek főként a laktát-dehidrogenáz LDHA altípusát expresszálják. A tumorokban az emelkedett LDHA nemcsak a glikolízist, hanem a laktát termelését is elősegíti, ezáltal átformálja a tumor mikrokörnyezetét. Ez a cikk összefoglalja a fent említett fehérjék és természetes kismolekulás célzott gátlóik kutatásában elért legújabb eredményeket és hatásmechanizmusokat, referenciát nyújtva a kapcsolódó terület kutatásához.

 

Az aerob glikolízis, mint a tumorsejtekre jellemző sajátos energia-anyagcsere, nemcsak a tumorsejtek proliferációjához biztosít energiát és anyagellátást, hanem a fermentációs útvonal által okozott laktátnövekedés miatt savas növekedési környezetet is biztosít a tumorsejtek számára, ami elősegíti beszivárgásukat és áttétképződésüket. Ez a cikk összefoglalja a meglévő kutatásokban talált kismolekulás inhibitorokat, amelyek a tumor glikolízisének természetes forrásokból származó kulcsenzimeit célozzák, intuitív módon tükrözve szerkezetüket és új ötleteket nyújtva a szerkezeti módosításhoz, annak érdekében, hogy inspirációt nyújtson a természetes termékekben lévő tumorellenes hatóanyagok hatékonyabb fejlesztéséhez és felhasználásához, a fordított tumorok multidrog-rezisztenciájának kialakításához, a hagyományos kemoterápia hatékonyságának javításához és a tumor kemoterápiás gyógyszerekkel szembeni érzékenységének fokozásához.